SuFEx反应：摇晃而非搅拌

《Advanced Synthesis & Catalysis》：SuFEx Reactions When Shaken Not Stirred

溶剂免费机械化学磺酰氟交换反应（SuFEx）的建立与优化及其在天然酚类上的应用。通过球磨方法在无溶剂、惰性条件下实现磺酰氟与多种苯酚的高效反应，使用Cs2CO3作为碱，12小时后产率达97%-99%。反应适用于电子丰富/贫苯酚及含大取代基天然酚类（如羟基肉桂酸、香芹酚），并成功应用于克级合成（如对甲氧基苯酚合成对甲氧基苯基甲磺酰氟，产率99%）。该法符合绿色化学原则，避免了有机溶剂使用，扩展了点击化学的可持续性应用。

　　在过去的二十年中，点击化学（Click Chemistry）作为一种高效、模块化、环境友好的合成策略，已经深刻改变了分子科学的面貌。点击化学的核心理念是通过简单、高选择性的反应条件，实现快速、高产率的分子构建。这些反应通常具有极高的产率，几乎不产生有害副产物，因此被广泛应用于药物化学、生物化学和材料科学等领域。随着全球对可持续化学的关注日益增加，减少化学反应对环境的影响成为科研人员的重要目标之一。其中，溶剂的使用被视为影响环境可持续性的关键因素，因为传统的有机溶剂往往消耗大量资源，并且在反应结束后需要额外的处理步骤。因此，开发无需溶剂或使用环境友好的溶剂的反应方法，是推动绿色化学发展的重要方向。

在这一背景下，SuFEx（硫氟交换反应）作为一种新兴的点击化学反应，因其高反应效率和良好的选择性，吸引了大量研究者的关注。SuFEx反应通常涉及硫酰氟（Sulfonyl fluoride）与酚类化合物的反应，生成硫-氧或硫-氮键，并释放出氟化物。这类反应在不使用有机溶剂的情况下也能高效进行，因此被认为是绿色化学的理想选择。然而，尽管SuFEx反应在某些条件下表现出良好的性能，其在实际应用中仍面临一些挑战，尤其是在某些功能基团的存在下，反应可能受到抑制或无法完全进行。因此，如何优化反应条件，使其在多种功能化的酚类化合物中都能高效进行，成为进一步研究的重点。

为了克服这些限制，本文提出了一种全新的机械化学（Mechanochemistry）方法，用于实现无溶剂的SuFEx反应。机械化学是一种通过机械能（如研磨、震荡等）来驱动化学反应的方法，无需传统意义上的催化剂或溶剂，从而显著降低了反应对环境的负担。这种方法在近年来被广泛应用于多种化学反应中，例如金属有机框架（MOFs）的合成、不对称偶联反应以及一些点击化学反应。本文的创新之处在于，首次将机械化学方法应用于SuFEx反应，从而实现了对多种酚类化合物的高效、无溶剂转化。

在实验过程中，研究团队首先通过简单的研磨实验测试了反应条件，发现使用干燥氮气环境能够显著提高反应的转化率和产率。随后，他们使用行星球磨机（Planetary Ball Mill）进一步优化了反应参数，包括反应时间、碱的种类和反应气氛等。实验结果显示，使用铯碳酸盐（Cs?CO?）作为碱，在干燥氮气环境下，随着反应时间的延长，反应的转化率和产率逐步提高。特别是在12小时的研磨后，反应几乎完全转化，产率达到99%以上。此外，研究团队还发现，不同的碱对反应效率有显著影响。例如，虽然有机碱DBU在某些情况下能够促进反应，但在小规模反应中容易导致混合不充分，从而影响反应结果。相比之下，无机碱如Cs?CO?表现出更好的反应性能，尤其是在较长的反应时间和适当的机械能输入下。

为了验证该方法的广泛适用性，研究团队测试了多种不同结构的酚类化合物，包括含有不同取代基的酚（如甲基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、乙酰基等）以及一些具有多种功能基团的天然酚。结果显示，该反应对各种电子效应和空间效应都表现出良好的耐受性。例如，即使在含有强电子吸引基团（如硝基、三氟甲基）或强电子供体基团（如甲氧基）的酚中，反应依然能够高效进行，产率通常在77%至100%之间。此外，一些高度空间位阻的酚（如含有两个邻位叔丁基的化合物）也能够在适当的条件下完成反应，显示出该方法的高灵活性和实用性。

值得注意的是，研究团队还发现，某些含有特定官能团的酚类化合物在反应中表现出独特的行为。例如，含有邻位二甲氧基的化合物（如香草酸）在使用过量碱的情况下仍未能有效反应，这可能与酚羟基的去质子化过程有关。而当使用甲酯衍生物时，反应效率显著提高，说明电子效应在反应过程中起着重要作用。同样，对于含有自由羧酸基团的化合物（如阿魏酸），其反应性受到抑制，但通过使用合适的碱，反应依然能够完成。此外，一些含有叔丁基或苯基的酚类化合物也表现出良好的反应性能，说明机械化学方法不仅适用于简单的酚类化合物，也适用于结构复杂、功能基团多样的分子。

为了进一步验证该方法的工业应用潜力，研究团队进行了克级（gram-scale）的合成实验。结果显示，使用机械化学方法，无需任何溶剂，即可高效完成克级的SuFEx反应。例如，当使用对甲基苯酚与苯基磺酰氟进行反应时，仅需20分钟的研磨即可得到高产率的产物。这一结果表明，机械化学方法不仅适用于实验室规模的反应，也具备良好的可扩展性，适合大规模生产的需求。此外，研究团队还发现，该反应在非质子溶剂（如乙腈）中表现优异，但在质子溶剂（如水）中则无法进行，这进一步强调了反应条件对产物生成的重要性。

综上所述，本文所提出的机械化学无溶剂SuFEx反应方法，为点击化学领域提供了一种新的、可持续的反应策略。该方法不仅能够高效地进行多种酚类化合物的反应，还具备良好的可扩展性和环境友好性。通过机械能的输入，反应能够在无需传统溶剂的情况下完成，从而显著减少化学废弃物的产生，降低对环境的负担。此外，该方法对电子效应和空间效应的耐受性良好，适用于多种功能化的分子，为未来的绿色化学研究和工业应用提供了重要的技术支持。这一成果不仅拓展了点击化学的应用范围，也为推动更加环保和高效的合成方法奠定了基础。