限时喂养联合有氧运动改善肥胖小鼠肝脏和糖代谢的性别差异研究

这篇研究揭示了限时喂养（TRF）联合有氧运动（EXE）对高脂饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠代谢健康的性别特异性影响。通过16/8 TRF（非活跃期）结合运动干预，显著降低了体重、内脏脂肪、肝脏脂肪沉积（MAFLD）及炎症标志物（如TNF-α、IL-1β），并改善了糖耐量（GTT）和胰岛素敏感性（ITT）。研究强调TRF+EXE的协同效应，尤其在雄性小鼠中更显著调控肝脏甘油三酯（TG）和呼吸交换率（RER），而雌性小鼠则表现为空腹血糖改善。该成果为代谢紊乱的性别差异化治疗提供了新思路。

　　

引言

代谢相关脂肪肝病（MAFLD）是全球最常见的肝脏疾病，患病率高达32%，与肥胖、糖尿病等代谢紊乱密切相关。研究表明，喂养时间和性别差异显著影响MAFLD进展。限时喂养（TRF）和运动作为非药物干预手段，可独立改善代谢健康，但两者联合作用的性别特异性效应尚不明确。本研究通过高脂饮食诱导肥胖（DIO）的C57BL/6J小鼠模型，探索TRF（非活跃期）联合有氧运动对代谢的调控机制。

方法

动物模型与干预：6周龄C57BL/6J小鼠分为对照组（CTL）、肥胖组（OB）、TRF组和TRF+EXE组，进行8周DIO后实施8周干预。TRF方案为每日8小时喂养（ZT2-ZT10，非活跃期），周末自由进食；有氧运动采用跑步训练（60%最大速度）。

检测指标：体重、体成分、葡萄糖耐量（GTT）、胰岛素耐量（ITT）、肝脏组织学（油红O染色）、脂质代谢基因（Fasn、Srebp1c等）、炎症因子（Tnfα、Il1β）及呼吸代谢（VO₂、RER）。

结果

1. 1.

   代谢改善的性别差异：

   • •

     体重与脂肪：TRF和TRF+EXE显著降低雄性小鼠体重（P<0.05），而雌性仅TRF+EXE减少内脏脂肪（P<0.01）。

   • •

     糖代谢：TRF+EXE在雌性中更有效降低空腹血糖（P<0.05），但仅雄性小鼠胰岛素敏感性（ITT-AUC）显著提升。

   • •

     肝脏脂质：两组均减少肝脏脂肪沉积（MAFLD评分↓30%），但TRF+EXE对雄性肝脏TG的降低更显著（P<0.01）。

2. 2.

   分子机制：

   • •

     脂生成基因：雄性小鼠中TRF下调Fasn、Cd36表达（P<0.05），而雌性仅Srebp1c降低。

   • •

     炎症调控：雄性TRF+EXE组Tlr4、Il1β表达降低50%，雌性则表现为Tnfα下调（P<0.05）。

3. 3.

   能量代谢：

   • •

     RER：TRF+EXE使雄性小鼠暗周期RER降低（P<0.01），提示脂肪氧化增强，而雌性仅在TRF组表现类似趋势。

讨论

1. 1.

   喂养时间的关键作用：即使非活跃期TRF仍能改善代谢，可能与生物钟基因（如Bmal1）调控有关。

2. 2.

   雌激素的保护效应：雌性小鼠对胰岛素抵抗的天然抵抗可能解释了ITT结果的性别差异。

3. 3.

   联合干预的协同性：运动通过AMPK通路增强TRF对肝脏脂质氧化的促进作用，尤其在雄性中更显著。

结论

TRF联合有氧运动通过性别特异性机制改善肥胖相关代谢紊乱：雄性以肝脏TG和RER调控为主，雌性侧重空腹血糖优化。研究为MAFLD的精准治疗提供了实验依据，并提示临床需考虑性别差异设计干预方案。

（注：全文数据均基于原文实验，未添加主观推断）