IL17A缺失重塑胰腺癌免疫微环境并增强抗原特异性免疫治疗疗效

这篇研究揭示了IL17A缺失通过重塑胰腺导管腺癌(PDA)肿瘤微环境(TME)，显著增强抗原特异性细胞毒性T细胞(CD8+ T)和自然杀伤细胞(NK)功能，并提高ENO1-DNA疫苗疗效。研究结合基因工程小鼠模型和空间转录组技术，证实IL17A缺失可促进Th1型免疫应答（IgG2c增加）、减少调节性T细胞(Treg)，为胰腺癌免疫治疗提供新策略。

　　

Abstract

胰腺肿瘤微环境(TME)中，IL17A通过维持促肿瘤微环境抑制免疫应答。本研究探索了IL17A缺失与癌症疫苗联合对增强抗肿瘤免疫的影响。

Background and Aims

胰腺癌(PDA)的5年生存率低于13%，其高度免疫抑制性TME是免疫治疗失败的主因。既往研究发现IL17A通过调控癌症相关成纤维细胞(CAF)促进Treg募集，而IL17A缺失可增加CD8⁺ T细胞浸润。本研究旨在阐明IL17A缺失如何增强ENO1-DNA疫苗诱导的细胞毒性反应。

Methods

采用IL17A基因敲除(KPC/IL17A^?/?)小鼠和移植性原位模型，评估疫苗对肿瘤生长和免疫应答的影响。通过ELISpot、流式细胞术和空间转录组(10X Genomics Visium)分析体液与细胞免疫应答。

Results

1. 1.

   免疫应答增强：IL17A^?/?小鼠接种OVA模型抗原后，抗OVA IgG2c（Th1相关）增加3倍，CD8⁺ T细胞分泌IFN-γ能力提升，CD107a⁺细胞毒性T细胞比例显著升高。

2. 2.

   疫苗协同效应：ENO1-DNA疫苗使IL17A^?/?小鼠32周存活率达50%（IL17A^+/+仅30%），肿瘤内CD8⁺ T和效应/记忆T细胞(Eomes⁺)浸润增加2倍，M1/M2巨噬细胞比例逆转。

3. 3.

   机制解析：空间转录组显示IL17A缺失促进B细胞与CD4⁺ T细胞共定位，上调免疫球蛋白基因。CD8⁺ T细胞耗竭实验证实其是抗肿瘤主要效应细胞，而NK细胞在IL17A^?/?模型中贡献率达36%。

4. 4.

   临床转化：抗IL17A单抗联合疫苗使原位模型肿瘤重量减少58%，并上调CXCL10/CCL5等趋化因子表达。

Conclusions

IL17A缺失通过重构TME基质（降低胶原I、α-SMA）、促进抗原呈递细胞募集，协同疫苗诱导Th1极化免疫应答。该研究为PDA的IL17A靶向联合治疗提供理论依据，提示FDA已批准的IL17A抑制剂（如司库奇尤单抗）可快速转化应用于临床。

创新点

首次揭示IL17A缺失通过"基质-免疫细胞重编程"增强DNA疫苗疗效：

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  分子层面：上调CXCL10/CCL5-CCR5轴促进T细胞趋化

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  细胞层面：增加CD8⁺ T与NK细胞杀伤性颗粒酶B⁺/穿孔素⁺共表达

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  治疗层面：建立IL17A缺失与B细胞活化-抗体依赖细胞毒性(ADCC)的关联

局限与展望

研究未明确IL17A缺失是否影响肿瘤突变负荷(TMB)或新抗原呈递，未来需在PDAC患者中验证IL17A表达与疫苗应答的相关性。