Sirtuin1通过调控衣康酸代谢减轻草酸钙肾病：组蛋白三甲基化的新机制

这篇研究揭示了Sirtuin1（Sirt1）通过表观遗传调控衣康酸（itaconate）代谢，抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）活性，从而缓解草酸钙（CaOx）晶体诱导的肾脏炎症和氧化损伤。研究结合体内外实验证明，Sirt1通过降低组蛋白H3K27me3修饰促进免疫应答基因1（Irg-1）表达，同时抑制H3K4me3修饰以减少Sdha介导的琥珀酸氧化，最终阻断炎症-结晶恶性循环。该发现为CaOx肾病提供了新的治疗靶点，Sirt1激动剂和衣康酸类似物展现出临床转化潜力。

　　

引言

肾脏晶体沉积是肾钙质沉着症、急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）进展的关键因素。草酸钙（CaOx）晶体通过直接黏附肾小管上皮细胞（TECs）触发炎症反应，其中巨噬细胞（M?s）表型转化（M1促炎型与M2抗炎型）与代谢重编程密切相关。Sirtuin1（Sirt1）作为NAD⁺依赖性去乙酰化酶，在调控炎症和代谢中发挥核心作用，但其在CaOx肾病中的机制尚未阐明。

研究方法

研究采用非靶向代谢组学和RNA-seq分析肾脏有机酸代谢谱，通过正电子发射断层扫描（PET/CT）和透射电镜（TEM）评估肾损伤。利用髓系特异性Sirt1条件性敲除（cKO）小鼠和体外共培养系统，结合琥珀酸脱氢酶（SDH）抑制剂和衣康酸衍生物（OI）干预，验证Sirt1-Irg-1/Sdha轴的作用机制。

核心发现

1. 1.

   代谢重编程调控：Sirt1激活显著提升肾脏衣康酸水平（4倍以上），同时抑制Sdha介导的琥珀酸氧化，减少活性氧（ROS）和IL-1β释放。

2. 2.

   表观遗传机制：ChIP-qPCR证实Sirt1通过降低H3K27me3修饰增强Irg-1启动子活性，同时抑制H3K4me3对Sdha的转录激活，双重调控炎症信号。

3. 3.

   巨噬细胞极化：Sirt1促进M2型巨噬细胞标志物Arg-1表达，扫描电镜（SEM）显示其伪足延伸和晶体吞噬能力增强。

4. 4.

   临床转化价值：Sirt1激动剂SRT1720和OI预处理可降低小鼠尿草酸水平，PET/CT显示肾脏¹⁸F-FDG摄取减少，提示炎症缓解。

机制验证

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  体外实验：共培养系统中，Sirt1 cKO巨噬细胞导致TECs线粒体肿胀（TEM可见），而OI处理恢复ATP酶活性和膜电位。

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  组学分析：H3K27me3抑制剂EED226逆转Sirt1缺失引起的晶体沉积，PAS染色显示肾小管损伤减轻。

讨论与展望

研究首次揭示Sirt1通过“代谢-表观遗传”交叉调控CaOx肾病的新机制，突破传统抗炎疗法的局限。衣康酸作为SDH的竞争性抑制剂，可阻断琥珀酸-HIF-1α-IL-1β炎症轴，而Sirt1激动剂或成为预防进展性结晶性肾病的有力工具。未来需探索SUCNR1（琥珀酸受体1）在炎症放大效应中的作用，以及临床剂量优化问题。

（注：全文数据均源自原文实验，未添加主观推断）