Mazdutide（GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂）16 mg剂量在超重或肥胖成人中的减重效果：一项高剂量I期临床试验

本期推荐：这项随机双盲安慰剂对照I期试验证实，每周皮下注射16 mg Mazdutide（GLP-1R/GCGR双重激动剂）可使肥胖/超重成人实现20%体重减轻（p<0.001），66.7%-75%受试者达到≥15%减重目标。该药物通过抑制食欲（VAS评估）和改善代谢指标（HbA1c↓0.45%、LDL-C↓16.9%），且安全性良好（主要AE为轻度胃肠道反应）。研究为开发新型减重药物提供了高剂量级证据。

　　

1 引言

全球肥胖流行病亟需新型治疗方案。传统生活方式干预的长期减重效果有限，而靶向胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素（GCG）受体的双重激动剂展现出协同代谢调控潜力。Mazdutide作为每周皮下注射的新型GLP-1R/GCGR双重激动剂，前期10 mg剂量研究已显示减重效果，本研究首次探索16 mg高剂量的安全性和疗效。

2 方法

32名BMI 27-50 kg/m²的非糖尿病成人随机接受Mazdutide（n=24）或安慰剂（n=8）治疗20周。采用两种剂量递增方案（队列1：1.5→16 mg；队列2：2→16 mg），主要终点包括安全性、体重变化和代谢指标。通过混合模型重复测量（MMRM）分析数据。

3 结果

3.1 减重效果

治疗20周时，Mazdutide组体重较基线下降20.0%-21.0%（安慰剂组-0.1%，p<0.001），腰围减少12%-17%。67%-75%受试者达到≥15%减重，显著高于安慰剂组（0%达到≥5%减重）。

3.2 安全性

84.4%完成研究，无严重不良事件（SAE）。主要不良事件（AE）为轻度胃肠道反应（恶心、呕吐），3例因AE停药。观察到心率适度增加（+10 bpm），但无心电图异常。

3.3 代谢改善

HbA1c降低0.36%-0.45%（p<0.001），空腹胰岛素下降24%-44.9%。血脂谱显著改善：LDL-C降低10.3%-16.9%，甘油三酯降幅达41.1%（队列1）。β-羟基丁酸水平升高12倍，提示脂肪氧化增强。

3.4 机制探索

胃排空延迟轻微（t_max延迟0.5 h），视觉模拟量表（VAS）显示饥饿感降低（p<0.05）。内源性胰高血糖素水平下降91%-97%，证实GCGR靶点 engagement。

4 讨论

相比其他GLP-1/GCGR双重激动剂（如Cotadutide减重2.6%），Mazdutide 16 mg展现出更优疗效（20%减重）。其代谢获益可能源于：①GLP-1R介导的食欲抑制 ②GCGR驱动的能量消耗增加。PK分析显示8天半衰期支持每周给药。

5 结论

Mazdutide 16 mg每周给药可实现显著且安全的减重效果，兼具改善糖脂代谢的多重获益。该研究为后续长期III期试验奠定基础，有望为肥胖治疗提供新选择。