综述：表观遗传循环：细胞记忆维持中的反馈回路

这篇综述深入探讨了表观遗传记忆（epigenetic memory）的维持机制，重点解析了顺式（cis）和反式（trans）反馈回路如何通过染色质修饰（如H3K27me3、H3K9me2/3）和调控网络（如转录因子GRNs）实现基因表达状态的跨代遗传。文章系统梳理了记忆建立与维持的“命中-逃逸”（hit-and-run）模型，并揭示了其在发育、免疫和肿瘤中的关键作用，为理解细胞命运决定和疾病发生提供了新视角。

　　

表观遗传循环：反馈回路在细胞记忆维持中的作用

转录刺激诱导的表观遗传记忆输出

表观遗传记忆指基因表达模式在不改变DNA序列的情况下稳定传递给子代细胞的现象。其转录输出可分为三类：耐受性（tolerance）、超诱导（hyper-induction）和持续响应（sustained response）。例如，巨噬细胞反复暴露于LPS会导致促炎基因（如TNF、IL6）的诱导减弱，而干扰素γ则能增强后续转录响应。这些行为与信号激活能阈值的变化相关，类似于化学反应中的能量壁垒。

表观遗传记忆的阶段

记忆动态可分为建立（establishment）和维持（maintenance）阶段。例如，拟南芥热应激记忆由HSFA2蛋白短暂结合触发，但通过H3K4me^2/3的稳定积累维持；T细胞免疫记忆则由诱导性转录因子（如NFAT、AP-1）开启染色质，随后由组成型表达的RUNX1和ETS维持。这种“命中-逃逸”机制在CRISPR表观基因组编辑中也有应用。

表观遗传记忆维持的反馈回路机制

顺式反馈回路：通过“读写”机制自我传播染色质修饰。例如：

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  抑制性回路：DNMT1-UHRF1复合物识别半甲基化DNA，维持CpG甲基化；PRC2通过EED亚基识别H3K27me³并催化其沉积，形成正反馈。

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  激活回路：NSD2通过PWWP域结合H3K36me²，扩大该标记的基因组分布；COMPASS复合体通过Spp1识别H3K4me³，在DNA复制后恢复修饰。

反式反馈回路：依赖扩散因子（如转录因子）的浓度调控。例如：

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  抑制性网络：siRNA与H3K9me³协同沉默基因；PU.1通过自调控增强子维持B细胞/巨噬细胞身份。

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  激活网络：多能性因子（Oct4/Sox2/Nanog）形成自调控环路；FOXA2通过肝细胞特异性GRNs锁定细胞命运。

耦合反馈回路：染色质修饰与扩散因子协同作用。例如：

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  裂殖酵母中，siRNA与Clr4介导的H3K9me³共同维持异染色质；

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  哺乳动物中，Xist lncRNA与PRC2合作启动X染色体沉默，后期依赖DNA甲基化巩固记忆。

有丝分裂中反馈回路的稳定性

有丝分裂期间，尽管染色体高度浓缩，关键因子仍通过“有丝分裂书签”（mitotic bookmarking）保留信息。例如：

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  抑制性标记：H3K27me³、H3K9me³和DNA甲基化在ESC有丝分裂染色体上富集；

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  激活标记：SOX2、FOXA1等转录因子结合有丝分裂染色质，确保分裂后快速重启转录。

挑战与未来方向

当前研究尚需解决：

1. 1.

   顺式-反式回路的互作程度及其在双稳态中的作用；

2. 2.

   活跃转录记忆的维持机制；

3. 3.

   病理状态下反馈回路的失调（如肿瘤表观遗传异质性）；

4. 4.

   新技术（如超分辨成像）在追踪表观遗传动力学中的应用。

这一领域的发展将深化对细胞可塑性、衰老和疾病治疗的理解。