靶向mTOR/AKT信号通路诱导乳腺癌干细胞死亡的研究

乳腺癌复发和转移是临床治疗面临的重大挑战，其根源在于具有自我更新能力的乳腺癌干细胞(CSCs)。研究人员通过靶向mTOR/AKT信号通路，采用双效抑制剂Torin-2在2D和3D模型中成功诱导线粒体凋亡，抑制4EBP1/eIF4E/p70S6K翻译机制，激活LC3II/I自噬信号，并降低ALDH干细胞标志物表达，为根除肿瘤干细胞提供了新策略。

　　

乳腺癌(BC)作为女性高发恶性肿瘤，其治疗难点在于肿瘤干细胞(CSCs)驱动的复发转移。研究表明，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及其关联的AKT信号通路在维持乳腺癌干细胞干性中起核心作用。科研团队采用第二代mTORC1/mTORC2双效抑制剂Torin-2，在传统2D培养和模拟肿瘤微环境的3D球体模型中展开研究。

实验发现Torin-2通过双重阻断mTOR复合物，显著抑制细胞增殖并诱导线粒体凋亡通路。机制上，该处理不仅降低AKT磷酸化水平，更同步下调4E结合蛋白(4EBP1)、真核起始因子4E(eIF4E)和核糖体蛋白S6激酶(p70S6^K)等翻译调控关键蛋白。有趣的是，自噬标志物LC3II/I的表达增强，提示药物同时激活了细胞自噬程序。

在更具临床相关性的3D肿瘤球体实验中，Torin-2处理组显示醛脱氢酶(ALDH)阳性干细胞群体显著减少，证实该策略能有效靶向肿瘤干细胞区室。这些发现为开发同时阻断mTORC1/2的下一代抗癌药物提供了重要理论依据，尤其对解决肿瘤异质性和治疗抵抗问题具有转化医学价值。