猪显性白斑表型相关Kit结构突变通过PI3K/MAPK信号通路损害造血功能的机制研究

来自Zhang等研究人员为探究猪显性白斑表型相关Kit结构突变对造血功能的影响，构建了Kitdup/+、KitD17/+和Kitdup/D17三种基因编辑小鼠模型。研究发现这些突变通过减弱PI3K/MAPK信号通路激活，导致骨髓红细胞生成障碍和脾脏代偿性造血，为理解Kit突变致造血功能障碍提供了新机制。

　　

这项研究揭示了与猪显性白斑表型相关的Kit（干细胞因子受体）结构突变如何影响造血系统。科研人员精心设计了三组基因编辑小鼠模型：携带Kit编码区重复突变的Kit^dup/+、Kit第17外显子缺失的Kit^D17/+，以及同时携带两种突变的复合杂合子Kit^dup/D17，并以野生型Kit^+/+作为对照。

令人惊讶的是，这些结构突变显著损害了骨髓中的红细胞生成过程，导致典型的大细胞性贫血表型。更引人注目的是，机体启动了代偿机制，在脾脏中观察到明显的应激性红细胞生成现象。通过深入的转录组分析发现，这些突变削弱了关键的PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路的激活，并下调了红细胞分化必需基因的表达。

这项研究不仅阐明了Kit结构突变导致造血功能障碍的分子机制，还为理解相关血液疾病的发病原理提供了新的理论依据。特别值得注意的是，研究采用的复合突变模型为解析基因剂量效应提供了宝贵的数据支持。