视网膜中小分子ATF6调节剂的转录组学分析揭示内质网应激调控新机制

来自研究人员的最新研究为解决内质网应激(ER stress)在视网膜疾病中的作用机制问题，通过靶向RNA测序技术分析Ceapin-A7(ATF6抑制剂)和AA147(ATF6激活剂)对小鼠视网膜的转录调控作用。研究发现Ceapin-A7显著抑制ATF6靶基因，而AA147可激活ATF6调控通路，且两种调节剂均未引起视网膜毒性。该研究为基于ATF6通路的视网膜疾病治疗提供了新型无创检测策略。

　　

这项研究深入探索了未折叠蛋白反应(UPR)关键分支——激活转录因子6(ATF6)在视网膜中的调控机制。科研人员采用创新的靶向RNA测序(RNA-seq)技术，首次在活体模型中证实：通过玻璃体内注射给药的Ceapin-A7(ATF6特异性抑制剂)能显著抑制视网膜组织中ATF6下游靶基因的表达；而小分子激活剂AA147则展现出相反的调控效果。值得注意的是，组织学检测、视觉功能测试和转录组分析三重验证表明，这两种ATF6调节剂均不会引发视网膜细胞凋亡、视觉功能损伤或内质网应激加剧。该研究突破性地建立了基于转录特征的在体ATF6活性检测体系，为开发治疗内质网应激相关视网膜退行性疾病(如糖尿病视网膜病变等)的新型靶向药物提供了重要理论依据。研究还特别指出，现有抗体在小鼠等模式生物中难以有效识别ATF6的活化形式，而本研究采用的转录组学策略成功克服了这一技术瓶颈。这些发现为后续开展ATF6调节剂的临床前研究奠定了安全剂量基础，并开辟了通过调控UPR通路治疗视网膜疾病的新途径。