时间限制性喂养联合有氧运动改善肥胖小鼠肝脏和糖代谢的性别差异研究

这篇研究通过8周时间限制性喂养(TRF)联合有氧运动(EXE)干预，揭示了在非活跃期(光周期)实施TRF+EXE可显著改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠代谢紊乱。研究发现TRF能有效降低体重增加、内脏脂肪堆积和肝脏脂肪沉积，并改善糖耐量(GTT)和胰岛素敏感性(ITT)。特别值得注意的是，TRF+EXE组合在雄性小鼠中显示出更强的肝脏甘油三酯(TG)调节和呼吸交换比(RER)改善作用，而雌性小鼠则表现出更好的空腹血糖调节。研究还发现TRF+EXE能显著下调肝脏脂肪生成基因(Fasn、Srebp1c、Cd36)和炎症基因(Tnfα、Tlr4、Il1β)表达，其中Fatp4基因在两种性别中均被显著抑制。这些发现为代谢相关脂肪肝病(MAFLD)的性别特异性治疗策略提供了重要依据。

　　

时间限制性喂养联合有氧运动对肥胖小鼠代谢的影响

引言

代谢相关脂肪肝病(MAFLD)是全球最常见的肝脏疾病，患病率高达32%。不规律的饮食模式（如轮班工作者的进食习惯）会加剧肥胖和MAFLD的发展。营养因素和性别二态性共同影响着MAFLD的进展。时间限制性喂养(TRF)和有氧运动作为非药物干预手段，在改善代谢健康方面显示出巨大潜力。本研究旨在探讨在非活跃期（光周期）实施TRF联合有氧运动对高脂饮食诱导的肥胖小鼠代谢影响的性别差异。

方法

实验采用6周龄C57BL/6J雄性和雌性小鼠，随机分为四组：标准饮食对照组(CTL)、自由进食高脂饮食组(OB)、TRF组和TRF+EXE组。肥胖诱导期为8周，随后进行8周干预。TRF方案设定为每天8小时进食窗口（ZT2-ZT10），运动训练在进食期后进行，强度为力竭速度的60%。通过增量负荷测试评估运动表现，采用CLAMS系统监测能量代谢，并通过组织学、分子生物学和质谱分析等方法评估代谢指标。

主要发现

有氧运动表现：经过8周训练，两种性别小鼠的运动表现均显著提高，但雄性小鼠的力竭速度和功率显著高于雌性。

体重和体成分：TRF和TRF+EXE显著降低了雄性小鼠的体重增加，而雌性小鼠仅表现为体重增加减缓。两种干预均能有效减少内脏脂肪堆积，但TRF+EXE对总脂肪的降低效果在雌性中更为显著。

糖代谢调节：TRF和TRF+EXE显著改善了两种性别小鼠的糖耐量(GTT)，但胰岛素敏感性(ITT)的改善仅见于雄性小鼠。值得注意的是，TRF+EXE显著降低了雌性小鼠的空腹血糖水平。

肝脏代谢：组织学分析显示，两种干预均能显著减少肝脏脂肪积累，MAFLD评分显著降低。TRF+EXE在降低肝脏甘油三酯(TG)方面表现出更强的效果，且这种效果在雄性中更为明显。分子水平上，TRF显著下调了肝脏脂肪生成基因(Fasn、Srebp1c、Cd36)的表达，而TRF+EXE对Fatp4的抑制作用在两种性别中均显著。

能量代谢：呼吸交换比(RER)分析显示，TRF+EXE显著提高了雄性小鼠在光周期的RER值，表明其能量底物利用发生了改变。

脂质组学：质谱分析揭示了显著的性别差异。TRF显著降低了雄性小鼠的炎症相关饱和脂肪酸(C14:0和C15:0)水平，而雌性小鼠则表现出更高的抗炎脂肪酸(C20:5 n3、C22:6 n3)含量。

讨论与意义

本研究首次系统评估了在非活跃期实施TRF联合有氧运动对肥胖小鼠代谢影响的性别差异。结果显示，尽管两种性别都能从干预中获益，但代谢改善的模式存在显著差异。雄性小鼠表现出更显著的体重减轻、胰岛素敏感性改善和肝脏脂质代谢调节，而雌性小鼠则显示出独特的空腹血糖调节优势。这些差异可能与性激素对代谢的调控作用有关，特别是雌激素对雌性代谢的保护作用。

研究还发现，即使在非活跃期实施，TRF仍能产生显著的代谢改善效果，这对轮班工作者等特殊人群具有重要意义。TRF+EXE组合显示出协同效应，特别是在调节肝脏甘油三酯代谢和Fatp4基因表达方面，这为开发针对MAFLD的联合干预策略提供了实验依据。

局限性方面，研究未评估性激素水平的变化，未来研究可进一步探讨激素在介导这些性别差异中的作用。此外，周末的自由进食安排可能影响了干预效果的持续性，这提示临床转化时需要考虑干预方案的连续性。

结论

8周TRF联合有氧运动干预能有效改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的代谢紊乱，且效果具有性别特异性。TRF+EXE组合在雄性中更显著改善肝脏TG代谢和能量利用，而在雌性中更有效调节空腹血糖。这些发现为开发针对MAFLD的性别特异性治疗策略提供了重要依据，同时也为特殊作息人群的代谢健康管理提供了新思路。