多胺代谢激活GCN2通路诱导成纤维细胞衰老促进肿瘤发生发展的机制研究

来自美国的研究团队针对肿瘤微环境中氨基酸饥饿应激的关键传感器GCN2开展研究，发现多胺生物合成导致的精氨酸耗竭会激活GCN2通路，促使成纤维细胞转化为衰老表型并分泌促肿瘤因子（SASP），通过K6/ODC转基因小鼠模型证实清除衰老成纤维细胞可显著抑制肿瘤发生，为靶向肿瘤微环境提供了新策略。

　　

在充满应激压力的肿瘤微环境中，氨基酸饥饿感应器GCN2（general control nonderepressible 2）扮演着关键角色。最新研究发现，异常活跃的多胺（polyamine）生物合成会大量消耗精氨酸前体，这种代谢重编程意外激活了GCN2信号通路。通过独特的K6/ODC转基因小鼠模型，科学家们观察到：当小鼠缺失GCN2基因（GCN2^-/-）时，化学致癌物诱发的皮肤肿瘤发生明显延迟，肿瘤数量和负荷显著降低。

深入机制揭示，多胺代谢亢进的特异性微环境促使真皮成纤维细胞"黑化"——这些细胞不仅高表达GCN2通路相关基因，还展现出典型的衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）。这些"叛变"的成纤维细胞持续分泌促肿瘤因子，既能增强表皮肿瘤干细胞（tumorspheres）的侵袭能力，又能诱导巨噬细胞极化为M2样促肿瘤表型。更惊人的是，当使用p16-3MR转基因小鼠选择性清除衰老细胞时，肿瘤发生进程被显著遏制。

该研究开创性地揭示了多胺-GCN2代谢轴通过重编程肿瘤微环境的新范式：代谢压力→成纤维细胞激活→细胞衰老→免疫抑制微环境→肿瘤进展的级联反应，为开发靶向肿瘤基质的治疗策略提供了理论依据。髓系来源的抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSC）在此过程中的动态变化，更暗示了代谢干预与免疫治疗结合的潜在价值。