限制内体损伤感知可以减少由脂质纳米颗粒从内体逃逸引发的炎症

《Nature Nanotechnology》：Limiting endosomal damage sensing reduces inflammation triggered by lipid nanoparticle endosomal escape

LNPs通过破坏内体膜触发炎症，抑制半乳糖凝集素或使用可修复内体孔的离子化脂质可降低炎症并提高治疗效率。

　　

摘要

脂质纳米颗粒（LNPs）已成为RNA递送的主要平台，但它们会引发严重的炎症反应。我们发现，LNPs的一个标志性特征——内体逃逸——虽然对RNA的表达至关重要，却也会通过损伤内体膜来引发炎症。这些较大的、不可修复的内体孔洞会被细胞质中的半乳糖凝集素（galectins）识别，而这些半乳糖凝集素会调节后续的炎症反应。研究发现，抑制半乳糖凝集素可以在体外和体内都消除与LNPs相关的炎症。此外，我们发现一类特殊的可电离脂质能够形成较小的内体孔洞，这些孔洞可以被内体分选复合体（ESCRT）通路修复。这类脂质能够在产生高表达水平的同时将炎症反应降到最低。最后，我们证明，无论是通过抑制半乳糖凝集素还是使用能够招募ESCRT复合体的可电离脂质，都可以利用治疗性mRNA来治疗高度炎症性的疾病模型。这些策略有望开发出更安全的、不会引发炎症的LNPs，从而能够广泛应用于炎症性疾病的的治疗。