通过测地线引导在平移、旋转和扭转空间中进行的信息丰富的蛋白质-配体对接

《Nature Machine Intelligence》：Informed protein–ligand docking via geodesic guidance in translational, rotational and torsional spaces

分子对接中，传统方法依赖评分函数和搜索策略，而生成式方法如DiffDock使用深度学习预测构象，但存在结合位点定位不准和构象精度低的问题。本文提出GeoDirDock（GDD）方法，通过在平移、旋转和扭转自由度构成的多空间测地路径引导扩散去噪过程，结合专家知识定向预测蛋白-小分子结合区域，实验表明GDD在均方根距离精度和物理合理性上优于盲对接方法，并成功应用于基于最大公共子结构的配体优化，展示其在药物发现中的潜力。

　　

摘要

分子对接在基于结构的药物发现中起着关键作用，它能够预测小分子与蛋白质靶点之间的相互作用。传统的对接方法依赖于评分函数和搜索启发式算法，而最近的生成方法（如DiffDock）则利用深度学习来进行构象预测。然而，基于盲扩散的对接方法在结合位点定位和构象精度方面常常存在困难，尤其是在复杂的蛋白质-配体系统中。本文介绍了一种名为GeoDirDock（GDD）的引导扩散方法，该方法提高了配体对接预测的准确性和物理合理性。GDD通过多个空间（代表平移、旋转和扭转自由度）中的测地线路径来指导扩散模型的去噪过程。我们的方法利用专家知识来指导生成建模过程，特别针对所需的蛋白质-配体相互作用区域进行优化。实验结果表明，GDD在均方根距离精度和物理化学构象真实性方面优于现有的盲对接方法。我们的研究还表明，将领域专业知识融入扩散过程中能够产生更具生物学意义的对接预测结果。此外，我们还探讨了GDD作为基于模板的建模工具在药物发现中的潜力，通过最大公共子结构对接中的角度传递来实现先导化合物的优化，展示了其准确预测化学相似化合物配体取向的能力。未来在实际的药物发现应用中，将进一步完善和扩展这些基于先验信息的扩散对接方法的应用范围。