基于合理且精确的扩散生成模型的蛋白质-肽对接研究

《Nature Machine Intelligence》：Protein–peptide docking with a rational and accurate diffusion generative model

高效多肽-蛋白质对接工具RAPiDock基于扩散生成模型，融合物理约束与双尺度图结构，实现原子级精准对接。其Clebsch-Gordan张量积架构确保对称性，成功率达93.7%（Top25），执行速度0.35秒/复合体，较现有方法提升270倍，支持92种修饰类型及高通量虚拟筛选。

　　

摘要

治疗性肽类代表了药物发现的前沿，为传统的小分子药物提供了强大且安全的替代方案。然而，它们自身的弱稳定性以及依赖于特定环境的特性，使得蛋白质-肽类相互作用的虚拟筛选和结构表征变得复杂。在此，我们介绍了一种名为RAPiDock的生成模型，该模型专为全原子层面的蛋白质-肽类对接设计，能够实现理性、准确且快速的对接过程。RAPiDock通过引入物理约束来有效缩小搜索空间，并利用双尺度图谱来捕捉多维结构信息，同时在保证效率的同时实现精确对接。此外，该模型采用基于Clebsch-Gordan张量积的架构来确保物理对称性。在蛋白质-肽类结合模式的预测方面，RAPiDock的表现优于现有工具：在前25个预测结果中准确率达到了93.7%（比AlphaFold2-Multimer高出13.4%），且每个复合物的对接计算时间仅为0.35秒（比AlphaFold2-Multimer快约270倍）。大量实验表明，RAPiDock能够处理92种类型的氨基酸残基（包括翻译后修饰），准确预测复杂的对接模式，在全局对接中成功识别多个潜在的肽结合位点，并成为具有高结构精度的高通量虚拟筛选工具。所有这些成就共同推动了高效蛋白质-肽类对接技术在多种实际应用场景中的发展极限。