早期干预抗Aβ免疫疗法减轻小胶质细胞激活而不诱导残余斑块耗竭

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中Aβ靶向免疫疗法的长期效应展开，通过16周早期干预治疗APP-SAA三敲小鼠模型，发现抗Aβ抗体能剂量依赖性减少淀粉样斑块（尤其对松散纤维更有效），降低CSF中Tau/α-Syn等神经退行标志物，并通过RNA-seq和PET证实小胶质细胞疾病相关激活状态(DAM)整体减弱，但残余斑块周围仍保持DAM与抗原呈递的混合表型。该研究为优化免疫疗法安全性提供了关键机制见解。

　　

阿尔茨海默病(AD)治疗领域近年来迎来重大突破——靶向淀粉样蛋白β(Aβ)的免疫疗法已获批用于早期患者。然而这类疗法伴随的脑水肿和微出血等副作用，被认为可能与免疫系统过度激活相关。更关键的是，长期抗体治疗对大脑主要免疫细胞——小胶质细胞的影响仍如"黑箱"。这项发表在《Molecular Neurodegeneration》的研究，首次系统揭示了早期干预性抗Aβ免疫疗法如何重塑小胶质细胞状态。

研究团队选择APP-SAA三敲小鼠模型（携带人源化APP基因突变），在淀粉样病变刚启动的4.5月龄时开始16周抗体治疗。通过多模态方法包括[¹⁸F]氟比他班PET成像、CSF蛋白质组学、微胶质细胞RNA测序和[¹⁸F]FDG-PET代谢检测，结合三维斑块形态分析和免疫荧光定量，系统评估了治疗对淀粉样病理和免疫反应的影响。

慢性抗Aβ治疗剂量依赖性减少淀粉样沉积

FBB-PET显示抗体治疗组淀粉样负荷显著降低，其中松散纤维状Aβ(3552抗体标记)比致密核心斑块(硫堇染色)更易清除。ELISA检测证实脑内Aβ₃₈/Aβ₄₀/Aβ₄₂水平均呈剂量依赖性下降，而APP加工产物无变化。

CSF生物标志物提示神经保护效应

质谱分析发现治疗组CSF中神经退行标志物（Tau、α-Syn、CamKIIα）显著降低，与免疫组化显示的Lamp1⁺神经突营养不良减少一致。微胶质相关蛋白Trem2、Cst7等也呈现剂量依赖性下调。

整体微胶质激活状态减弱但残余斑块周围保持应答

RNA-seq显示治疗组DAM相关基因（Axl、Trem2等）表达整体降低，糖酵解通路相关基因减少，FDG-PET证实葡萄糖摄取下降。但残余斑块周围微胶质仍高表达Galectin-3和MHC-II，三维重建显示其聚集密度随剂量增加而升高。

脂质组学提示病理改善

微胶质细胞脂质分析显示神经节苷脂GM3（与Aβ病理相关）水平随治疗剂量降低，而胆固醇酯(CE)主要与年龄相关。

这项研究揭示了抗Aβ治疗的"双重效应"：整体上减轻淀粉样负荷并降低脑内免疫激活水平，但残余斑块周围仍维持着兼具DAM和抗原呈递特征的微胶质应答。这种特异性表型提示持续治疗不会导致微胶质功能耗竭，为临床长期用药安全性提供了实验依据。更重要的是，发现CSF中Trem2等免疫标志物可反映治疗响应，为监测疗效提供了潜在生物标志物。研究支持将抗Aβ治疗与TREM2激动剂等免疫调节策略联合应用于疾病早期干预，为AD治疗方案的优化开辟了新思路。