综述：调控性细胞死亡通路的综合分析：内在无序性、蛋白质-蛋白质相互作用及通路间通讯

这篇综述通过系统分析13种主要调控性细胞死亡（RCD）通路，揭示了其从独立线性过程向动态互作网络的认知转变。研究整合生物信息学（STRING数据库）与文献数据，重点解析了内在无序蛋白（IDPs）在凋亡（apoptosis）、铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）等通路中的交叉调控节点，为癌症和自身免疫疾病的治疗靶点发现提供了新视角。

　　

从线性通路到动态网络：细胞死亡研究的范式转变

传统观点将调控性细胞死亡（RCD）视为独立运行的线性通路，最新研究则揭示了这些通路构成复杂的交互网络。通过整合13种RCD通路（包括凋亡、铁死亡、铜死亡、坏死性凋亡等）的蛋白质互作（PPI）数据，研究者绘制出迄今最完整的RCD分子图谱。

内在无序蛋白：细胞死亡网络的隐形调控者

研究特别关注了内在无序蛋白（IDPs）的特殊作用。这些缺乏固定结构的蛋白质通过构象变化参与多个RCD通路的交叉调控。例如，某些IDP在凋亡和焦亡（pyroptosis）通路中充当分子开关，其磷酸化状态决定细胞命运走向。

通路间的分子对话

分析发现了37个先前未被认识的跨通路互作节点：

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  铁死亡关键调控因子GPX4与凋亡效应蛋白BAX存在直接互作

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  铜死亡相关蛋白FDX1可调节坏死性凋亡（necroptosis）信号

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  自噬相关蛋白ATG5参与线粒体通透性转换（MPT）驱动的坏死

疾病治疗的靶点启示

在癌症中，RCD网络的重编程使得肿瘤细胞获得死亡抵抗。研究发现胶质瘤中IDP介导的凋亡-坏死性凋亡转换是治疗抵抗的新机制。针对自身免疫疾病，NETosis相关蛋白的异常激活为红斑狼疮治疗提供了新靶点。

技术方法的创新突破

研究团队开发了专门用于RCD网络分析的生物信息学流程：

1. 1.

   多组学数据整合平台

2. 2.

   动态PPI网络建模算法

3. 3.

   IDP功能预测模型

这些工具成功预测并验证了铜死亡与细胞衰老（cellular senescence）之间的新型调控关系。

未来研究方向

文章提出了RCD研究的三大前沿方向：

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  单细胞水平的死亡通路追踪技术

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  微环境对RCD网络的影响

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  基于人工智能的跨物种保守性分析

该研究为理解细胞命运决定机制提供了全新框架，其揭示的分子互作网络将推动精准医学时代的疾病治疗策略开发。