SARDH通过调控一碳代谢重塑T细胞命运——肿瘤免疫治疗新靶点的发现与机制解析

本研究揭示了线粒体酶SARDH（sarcosine dehydrogenase）作为T细胞功能的关键代谢检查点，通过调控一碳（1-C）代谢影响表观遗传修饰和NF-κB信号通路，从而抑制T细胞抗肿瘤活性。研究人员通过泛癌单细胞图谱分析结合体内外实验，证实SARDH缺失可提升T细胞迁移、增殖及细胞毒性，为靶向代谢增强免疫疗法提供了新策略。该成果发表于《Cellular & Molecular Immunology》，为克服肿瘤微环境诱导的T细胞功能障碍开辟了新途径。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，T细胞功能障碍一直是制约疗效的关键瓶颈。尽管PD-1等免疫检查点抑制剂取得突破，但患者响应率仍有限，这促使科学家深入探索肿瘤微环境（TME）中T细胞失活的深层机制。近年研究发现，代谢重编程与T细胞命运密切相关，尤其是线粒体作为细胞能量工厂，其功能异常可能导致T细胞“燃料不足”。然而，线粒体代谢如何精确调控T细胞抗肿瘤活性，仍是悬而未决的重大科学问题。

为破解这一难题，Wen Si、Sijin Cheng等研究者展开了一项跨学科探索。他们首先构建了涵盖18种癌症、21.5万个T细胞的泛癌单细胞图谱，通过计算生物学筛选发现：参与一碳（1-C）代谢的线粒体酶SARDH在耗竭性CD8⁺ T细胞中普遍高表达。这一现象犹如黑暗中的灯塔，指引团队深入挖掘SARDH的生物学功能。

研究采用多组学联用策略，关键技术包括：1）基于TCGA和GTEx数据库的泛癌代谢通路分析；2）单细胞RNA测序（scRNA-seq）结合MitoCarta线粒体基因集筛选；3）患者来源肿瘤类器官与T细胞共培养模型；4）CUT&Tag检测组蛋白修饰（H3K79me2）；5）LC-MS代谢物定量（如S-腺苷甲硫氨酸SAM/SAH比值）。

SARDH在T细胞耗竭中的核心作用

通过siRNA敲低和基因敲除实验，研究者发现SARDH缺陷的T细胞激活标志物CD69表达升高，分泌IFN-γ和TNF-α的能力增强。在三维肿瘤球体模型中，SARDH^-/- T细胞展现出更强的浸润能力和杀伤效率。值得注意的是，这种功能提升并非通过改变耗竭标志物（如PD-1、TIM-3）实现，而是通过维持TCF1⁺干细胞样特性，这与当前免疫治疗关注干细胞记忆T细胞（T_SCM）的策略不谋而合。

代谢-表观遗传调控轴解密

机制研究发现，SARDH催化肌氨酸（sarcosine）分解为甘氨酸（glycine）的反应受阻时，会导致肌氨酸积累和SAM消耗减少。这种代谢失衡通过增加NF-κB激活基因（如IKBKG/NEMO、MAP3K14/NIK）的H3K79me2修饰，显著增强p65磷酸化。当用NF-κB抑制剂QNZ处理时，SARDH敲低带来的功能增益被逆转，证实该通路的关键地位。

肿瘤微环境的恶性循环

临床样本分析显示，胃癌和结直肠癌组织中肌氨酸浓度显著高于癌旁组织。体外实验进一步揭示，外源肌氨酸可诱导T细胞SARDH表达上调，形成“肌氨酸累积→SARDH反馈激活→SAM耗竭→表观沉默”的恶性循环。这种代谢劫持现象解释了为何肿瘤内T细胞会自发走向功能抑制状态。

这项研究首次系统阐释了SARDH通过1-C代谢重编程调控T细胞功能的分子机制，为联合靶向代谢检查点的免疫治疗提供了理论依据。其科学价值体现在三方面：1）发现可跨越肿瘤异质性的通用靶点；2）揭示代谢物-表观遗传-免疫功能的级联调控网络；3）建立类器官模型用于临床前药效评估。正如讨论所述，该成果不仅为改善现有CAR-T/TCR-T疗法开辟新思路，更提示监测肿瘤肌氨酸水平可能成为预测免疫治疗响应的生物标志物。未来研究需进一步明确SARDH抑制剂的最佳给药窗口，并探索其与PD-1阻断的协同效应。