综述：靶向表观遗传修饰——癌症免疫治疗的新兴策略

这篇综述系统阐述了表观遗传修饰（DNA甲基化/DNMT、组蛋白修饰/HDAC、非编码RNA、染色质重塑、RNA修饰）在结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤和血液肿瘤中的核心作用，揭示了其通过调控抗原呈递、免疫细胞浸润和细胞因子信号促进肿瘤免疫逃逸的机制。重点探讨了表观遗传疗法（DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、BET抑制剂）与免疫检查点抑制剂联用的协同效应，为开发个体化免疫治疗策略提供了新视角。

　　

表观遗传调控与肿瘤免疫的共舞

恶性肿瘤的免疫逃逸机制始终是研究热点，而表观遗传修饰作为基因表达的"隐形指挥家"，正被揭示出对肿瘤-免疫互作的深远影响。DNA甲基转移酶（DNMT）催化的CpG岛异常甲基化可沉默肿瘤抗原相关基因，而组蛋白去乙酰化酶（HDAC）介导的染色质紧缩则抑制干扰素-γ信号通路关键基因，二者协同构建了"冷肿瘤"微环境。

关键表观遗传靶点的治疗突破

溴结构域蛋白（BET）抑制剂JQ1通过解除PD-L1⁺调节性T细胞的免疫抑制功能，显著增强CD8⁺T细胞浸润。临床前研究显示，低剂量地西他滨（DNMT抑制剂）可使卵巢癌中MHC-I类分子表达提升3倍，同时诱导内源性逆转录病毒表达，激活病毒防御样免疫应答。

联合治疗的协同效应

表观遗传药物与PD-1/CTLA-4抑制剂的联用展现出"1+1>2"效应：伏立诺他（HDACi）处理后的黑色素瘤模型显示，CD8⁺T细胞颗粒酶B分泌量增加7倍，且TIM-3⁺耗竭T细胞比例下降60%。这种"表观遗传 priming"策略正在三阴性乳腺癌的II期临床试验中验证。

精准医疗的新维度

循环肿瘤DNA甲基化特征谱可预测DNMT抑制剂响应率，而H3K27ac染色质免疫共沉淀测序能鉴定HDAC抑制剂敏感亚群。建立表观遗传生物标志物体系，将成为实现"时空特异性"免疫调控的关键。

挑战与展望

现有表观遗传药物的组织靶向性不足可能引发自身免疫副作用，而动态修饰的可逆性要求精准给药时序。新型RNA m⁶A修饰调节剂和CRISPR-dCas9表观遗传编辑系统的出现，为发展下一代"智能"免疫调节剂指明方向。