苯并噻吩C2位取代基对钯催化的直接C3-芳基化反应的影响

《Journal of Heterocyclic Chemistry》：Influence of Benzothiophene C2‐Substituents in Palladium‐Catalyzed Direct C3‐Arylation

本研究考察了苯并噻吩-2-位不同取代基（羟甲基、甲酰基、乙酰基、酯基）对Pd催化C3-芳基化的影响，发现除酯基外其他取代基均兼容，并优化了反应条件（溶剂DMA、催化剂Pd(OAc)2、温度150℃），合成了多种C3-芳基化产物。乙基苯并噻吩-2-羧酸酯因脱羧副产物导致产率降低。

　　### 基于钯催化C-H键的苯并噻吩C3位芳基化反应研究

#### 引言

近年来，钯催化C-H键的芳基化反应成为有机合成中一种极具吸引力的方法，尤其在制备芳基化杂环化合物方面。相比传统的Stille、Suzuki或Negishi偶联反应，这类方法无需合成有机金属或硼衍生物，从而简化了反应流程，提高了反应的可持续性。对于五元杂芳环，如苯并噻吩，C2位通常被认为是反应中最活泼的位点，因为它在协同金属化脱质子（CMD）机制下表现出较高的反应活性。然而，当C2位被取代基占据时，C3位的芳基化成为一种可行的替代途径。已有研究表明，C3位的芳基化反应在特定条件下可以顺利进行。尽管如此，对于带有C2位取代基的苯并噻吩，其C3位的芳基化反应仍存在一些挑战，尤其是某些取代基可能对反应效率产生不利影响。

在本研究中，我们重点关注了带有羟甲基、醛基、乙酰基和酯基等取代基的苯并噻吩在钯催化C3位芳基化反应中的表现。我们发现，这些取代基在某些条件下能够有效促进反应的进行，但在其他情况下则会抑制反应的产率。为了探索这些反应的可行性，我们采用了一种无需配体的催化剂和一种成本较低的碱性试剂，以简化反应条件并提高其可操作性。

此外，我们还研究了乙基苯并噻吩-2-甲酸酯在相同反应条件下的表现。这类化合物在某些情况下可能会发生脱羧反应，从而影响最终产物的纯度和产率。通过调整反应条件，我们发现可以有效控制脱羧反应的发生，从而提高目标产物的产率。

#### 结果与讨论

我们首先研究了反应条件对苯并噻吩-2-甲醇与1-溴-4-氯苯芳基化反应的影响。实验中使用了DMA作为溶剂，KOPiv作为碱性试剂，并在150°C的温度下进行反应。结果表明，这种条件下可以得到较高的反应产率。使用2 mol%的Pd(OAc)?催化剂，可以将产物1以67%的产率合成出来。而在使用其他碱性试剂如Cs?CO?、Na?CO?、NaOAc和CsOAc时，尽管反应条件相同，但目标产物1的产率却显著下降，甚至未能获得产物。这说明，KOPiv在该反应中扮演了至关重要的角色，可能是促进反应进行的关键因素。

我们还发现，不同的极性溶剂对反应的产率有显著影响。例如，NMP未能产生目标产物1，而DMF虽然可以进行反应，但产率较低。DMA作为溶剂时，反应效率最高，而其他溶剂如甲苯和1,4-二氧六环则表现出较差的反应性。这些结果表明，选择合适的溶剂对于提高反应效率至关重要。

在进一步研究中，我们发现反应温度和催化剂用量的变化也会影响产物的产率。当温度降低至130°C或催化剂用量减少至1%时，尽管反应的转化率有所下降，但目标产物1的产率仍然保持在可接受的范围内。这说明，在降低催化剂用量或温度的情况下，反应仍然可以进行，但需要进一步优化以提高产率。

#### 实验部分

在实验过程中，我们采用了多种不同的芳基溴化物，包括带有氟、三氟甲基、氯、乙酰基、腈基和酯基的芳基溴化物，以及一些杂芳基溴化物。结果表明，这些芳基溴化物在不同的条件下均能与苯并噻吩-2-甲醇进行反应，生成目标产物。例如，使用4-溴苯腈与苯并噻吩-2-甲醇反应，可以得到产物2，产率约为51%。而使用1-溴-4-叔丁基苯与苯并噻吩-2-甲醇反应，则可以得到产物6，产率约为10%。

对于带有醛基的苯并噻吩，如2-醛基苯并噻吩，我们发现其C3位的芳基化反应也能够顺利进行。例如，使用4-溴苯腈与2-醛基苯并噻吩反应，可以得到产物17，产率约为77%。而在使用一些更复杂的芳基溴化物，如1,3-双(三氟甲基)-5-溴苯时，产物11的产率约为65%。

对于带有乙酰基的苯并噻吩，如2-乙酰基苯并噻吩，我们发现其C3位的芳基化反应较为困难。例如，使用4-溴苯腈与2-乙酰基苯并噻吩反应时，产物27的产率仅为43%。然而，通过使用4-溴乙酰苯酮与2-乙酰基苯并噻吩反应，可以得到产物28，产率约为68%。这表明，选择合适的芳基溴化物对于提高反应效率至关重要。

此外，我们还研究了乙基苯并噻吩-2-甲酸酯在C3位芳基化反应中的表现。实验发现，这种化合物在某些条件下会发生部分脱羧反应，从而生成混合产物。例如，使用4-溴苯腈与乙基苯并噻吩-2-甲酸酯反应时，产物33的产率约为55%。而在使用3-溴苯甲醛与乙基苯并噻吩-2-甲酸酯反应时，产物34的产率仅为27%。这些结果表明，乙基苯并噻吩-2-甲酸酯在C3位芳基化反应中需要更精细的条件控制，以减少副产物的生成。

#### 实验数据与产物分析

我们对多个产物进行了详细的核磁共振（NMR）和高分辨率质谱（HRMS）分析。例如，产物1的1H NMR显示其具有特定的信号，表明其结构符合预期。产物2的1H NMR和13C NMR进一步验证了其结构，同时HRMS数据也支持了其分子式。这些分析结果表明，所合成的产物在结构上是正确的，并且在反应条件下具有良好的稳定性。

对于带有氟基的苯并噻吩，如产物4和产物5，其1H NMR和13C NMR数据均显示出与预期结构相符的特征。而产物6的1H NMR和13C NMR数据则表明其具有特定的取代基，从而确认了其结构。这些结果不仅验证了反应的可行性，还为后续研究提供了重要的数据支持。

在研究带有酯基的苯并噻吩时，我们发现其在某些条件下会发生部分脱羧反应。例如，产物33的1H NMR和13C NMR数据表明其可能发生了脱羧反应，生成了不同的产物。然而，通过调整反应条件，我们发现可以在一定程度上控制这种脱羧反应的发生，从而提高目标产物的产率。

#### 结论

本研究成功探索了带有羟甲基、醛基、乙酰基和酯基的苯并噻吩在钯催化C3位芳基化反应中的表现。我们发现，这些取代基在不同的条件下对反应效率有显著影响，而选择合适的催化剂和碱性试剂对于提高产率至关重要。此外，乙基苯并噻吩-2-甲酸酯在该反应中表现出一定的挑战性，需要更精细的条件控制。通过实验，我们不仅验证了这些反应的可行性，还为未来的合成研究提供了重要的数据支持。

总体而言，本研究展示了在不需要配体和银添加剂的情况下，通过使用一种成本较低的碱性试剂和商业可得的钯催化剂，可以实现多种取代基的苯并噻吩在C3位的芳基化反应。这些反应在不同的条件下均能获得较高的产率，表明这种方法具有广泛的应用前景。同时，我们也认识到，在某些情况下，反应条件的调整对于提高产物纯度和产率至关重要。未来的研究可以进一步优化这些条件，以提高反应的效率和选择性。