多变量孟德尔随机化揭示初潮年龄、脂质组分与血压对心血管疾病的因果影响

本研究通过多变量孟德尔随机化（MVMR）技术，系统评估了13种心血管疾病（CVD）风险因素的独立因果效应。研究人员创新性地开发了基于条件F统计量的前向选择算法，解决了传统MVMR模型因工具变量强度不足导致的暴露因素选择难题。结果显示，低密度脂蛋白（LDL）、收缩压（SBP）和甘油三酯对冠心病（CHD）及大动脉缺血性卒中具有显著正向效应，而高密度脂蛋白（HDL）则表现出保护作用。该研究为心血管疾病的精准预防提供了新的分子流行病学证据。

　　

心血管疾病（CVD）长期占据全球死因首位，其中冠心病（CHD）和缺血性卒中贡献了主要疾病负担。尽管传统流行病学研究已识别出众多风险因素，但各因素间的复杂交互作用和潜在混杂效应使得因果推断困难重重。更棘手的是，现有研究多采用单变量孟德尔随机化（MR）方法，难以区分高度相关的风险因素（如血脂与血压）的独立作用。此外，基于现患病例的GWAS数据可能存在生存偏倚，这对卒中这类高致死率疾病的因果推断带来挑战。

针对这些方法论和临床空白，Yongho Jee等研究团队在《Journal of Human Hypertension》发表了一项开创性研究。研究人员首先通过系统文献回顾筛选出13个候选风险因素，包括初潮年龄、体脂指标（BMI）、血脂组分（LDL、HDL、甘油三酯）、血压参数（收缩压SBP、舒张压DBP）、2型糖尿病等。研究创新点在于：①开发基于加权条件F统计量的前向选择算法，突破多变量MR的暴露因素数量限制；②同时分析现患和首发卒中数据，首次系统评估生存偏倚对MR结果的影响。

关键技术方法包括：从CARDIOGRAMplusC4D（n=180,000）和MEGASTROKE（n=16,952）联盟获取GWAS汇总数据；采用连锁不平衡修剪（r²<0.01）筛选独立工具变量；通过逆方差加权（IVW）、MR-Egger等方法进行单变量MR；构建四变量MVMR模型（LDL/HDL/甘油三酯/SBP）计算直接效应；使用英国生物银行（UK Biobank）首发卒中数据进行验证。

主要研究发现：

1. 1.

   单变量MR结果：

   • •

     血压参数对各类CVD影响最为显著，SBP每升高1个标准差使大动脉卒中风险增加87%（OR=1.87, 95%CI:1.52-2.30）

   • •

     HDL展现跨病种保护效应，CHD风险降低23%（OR=0.77, 95%CI:0.72-0.83）

   • •

     LDL特异性增加大动脉卒中风险47%（OR=1.47, 95%CI:1.21-1.78）

2. 2.

   MVMR模型验证：

   • •

     调整混杂后，SBP效应仍保持显著性（大动脉卒中OR=1.52, 95%CI:1.41-1.63）

   • •

     LDL和甘油三酯的效应被大幅衰减，提示其作用可能通过血压介导

3. 3.

   现患与首发卒中比较：

   • •

     HDL保护效应在两类数据中一致（现患卒中OR=0.84 vs 首发卒中OR=0.86）

   • •

     吸烟行为与初潮年龄的关联模式存在队列差异，提示生存偏倚的可能影响

结论与意义：

该研究首次通过多维度MR分析揭示：①血压升高是跨越CHD和所有缺血性卒中亚型的核心因果因素；②HDL的保护作用独立于其他脂质组分；③传统危险因素LDL可能主要通过血压途径发挥作用。方法学上提出的前向选择算法为复杂暴露体系的MR研究提供了新范式。临床层面，结果支持将降压治疗作为CVD一级预防的核心策略，同时提示HDL调控可能成为补充干预靶点。研究局限性包括欧洲人群为主的遗传数据可能限制结论外推性，以及睡眠时长等行为因素的工具变量强度不足。未来研究需在多元族裔队列和更大样本中验证这些发现。