多基因风险评分揭示抑郁症脑结构特征：基于50,975人的跨队列 mega-analysis 研究

本研究通过整合11项研究的50,975名参与者数据，首次采用标准化遗传与影像协议，揭示了抑郁症多基因风险评分（PRS）与脑结构特征的关联。研究发现高PRS与较低的颅内体积（ICV）、皮质表面积（尤其是左侧眶额叶）及丘脑、海马体积缩小显著相关，并通过孟德尔随机化（MR）证实海马体积减小对抑郁症的潜在因果效应。该成果为抑郁症早期干预提供了神经遗传学依据，发表于《Molecular Psychiatry》。

　　

抑郁症作为全球致残的主要原因之一，每年造成约0.7万亿美元的经济负担。尽管已知抑郁症具有37%的遗传力，但其神经生物学机制仍不明确。既往研究受限于样本量小、分析方法异质性等问题，导致脑结构异常与遗传风险的关联结果不一致。更棘手的是，多数研究聚焦中老年群体，缺乏对青少年关键发育期的观察。这些空白促使ENIGMA抑郁症工作组发起这项迄今最大规模的跨队列研究。

研究人员整合了来自ENIGMA联盟、英国生物银行（UK Biobank）和ABCD研究的50,975名欧洲血统参与者数据，采用统一流程分析全脑结构影像与多基因风险评分（PRS）的关联。通过严格去除训练集与测试集样本重叠，构建了基于百万级SNP的PRS，并采用三级分层分析策略：全局指标（如ICV）、脑叶指标（如额叶表面积）和区域特异性指标（如海马体积）。针对显著结果，进一步开展双向孟德尔随机化（MR）验证因果关系。

关键方法

1. 1.

   样本处理：纳入11项研究的50,975人，包括青少年（ABCD）和成人（UK Biobank/ENIGMA）队列

2. 2.

   PRS构建：采用两种方法——基于p值阈值的PRS-CT和贝叶斯算法PRS-SBayesR，严格去除GWAS训练集重叠个体

3. 3.

   影像分析：FreeSurfer标准化处理T1加权像，分三级评估脑结构（全局/脑叶/区域）

4. 4.

   统计分析：混合效应模型校正人口学变量和遗传混杂，FDR校正多重比较

5. 5.

   因果推断：双向MR采用逆方差加权（IVW）、加权中位数和MR-Egger法

主要结果

全局脑结构关联

高PRS显著关联更小的ICV（β_ICV=-0.017, p=1.97×10^-6）和总皮质表面积（β_Surf=-0.013），但无关皮质厚度。PRS-CT（pT=1阈值）显示最强关联，被选作后续分析。

脑叶与gSubcortical

额叶表面积减少最显著（β=-0.011, p=2.85×10^-6），其次为边缘叶和颞叶。皮层下整体体积（gSubcor）也显著降低（β=-0.011）。

区域特异性发现

• •

  皮层：46个区域表面积缩小，左内侧眶额叶（β=-0.021, p=9.48×10^-8）和双侧额上回最突出

• •

  皮层下：丘脑（β=-0.015）、海马（左β=-0.012）和苍白球体积减小，其中海马关联在控制ICV后仍存在

青少年亚组分析

虽未达统计显著性，但效应方向与全样本一致（71.2%区域一致，p=7.56×10^-4），提示遗传风险可能早期影响脑发育。

因果推断

MR显示左海马体积减小可能导致抑郁症风险升高（IVW β=-0.064, p=0.008），而反向因果关系不成立。

结论与意义

该研究首次通过大规模跨队列分析，系统揭示了抑郁症遗传风险与特定脑结构异常的关联模式，尤其凸显了眶额叶表面积和海马体积的关键作用。孟德尔随机化结果支持海马结构改变可能是抑郁症的因果因素，为早期识别高风险个体提供了客观生物标志物。研究建立的标准化分析框架（如三级分层策略、样本去重叠方法）为未来精神疾病的神经遗传学研究树立了新范式。值得注意的是，青少年群体中虽未达显著性，但一致的效应方向暗示遗传风险可能早在脑发育期就开始发挥作用，这为针对关键发育窗口的预防性干预提供了理论依据。

局限性包括仅分析欧洲血统样本，且青少年样本量相对不足。未来需结合多模态影像（如白质纤维束）和跨种族验证，进一步阐明遗传-脑结构-临床症状的时空演化规律。