类风湿关节炎滑膜成纤维细胞代谢特征：酰基肉碱富集与线粒体功能障碍的关联

为解决类风湿关节炎(RA)滑膜成纤维细胞(FLS)代谢重编程机制不明的问题，研究人员通过非靶向代谢组学(LC-QTOF-MS)分析RA与无炎症(NI) FLS的代谢差异，发现11种酰基肉碱在RA FLS中特异性富集，且与线粒体功能障碍相关。血清学验证显示早期RA患者经甲氨蝶呤联合阿巴西普/托珠单抗治疗后酰基肉碱水平下降，为RA代谢治疗靶点提供新依据。

　　

类风湿关节炎(RA)中，滑膜成纤维细胞(FLS)的异常活化是关节破坏的核心驱动力。这些细胞在炎症环境下会发生显著的代谢重编程，但具体机制尚未完全阐明。现有研究多聚焦于糖酵解和谷氨酰胺代谢，而对脂质代谢尤其是线粒体功能异常的关注较少。更关键的是，目前缺乏针对FLS的特异性治疗靶点，大多数抗风湿药(DMARDs)主要作用于免疫细胞和细胞因子。这种治疗空白促使科学家们深入探索RA FLS的代谢特征，以期发现新的干预策略。

研究团队采用非靶向代谢组学(LC-QTOF-MS)技术，对比分析了10例RA患者和7例无关节炎病史者的原代FLS培养物。同时利用NORD-STAR临床试验中220例早期RA患者的血清样本进行验证。通过Western blot检测肉碱相关蛋白表达，并采用Seahorse能量代谢分析系统实时监测细胞呼吸功能。

3.1 酰基肉碱富集是RA FLS代谢标志

代谢组学鉴定出138种代谢物，其中11种酰基肉碱（如3-羟基十八碳烯酰肉碱）在RA FLS中显著富集（p<0.05），ROC曲线下面积(AUC)达0.89-0.93。L-肉碱水平无差异，而谷氨酰胺含量降低，提示RA FLS存在特异性代谢紊乱。

3.2 炎症刺激诱导酰基肉碱积累

肿瘤坏死因子(TNF)和白介素1β(IL-1β)刺激可使NI FLS的酰基肉碱水平升高2-3倍，证实该现象与炎症激活直接相关。

3.3 脂肪酸转运缺陷而非酶表达异常

Western blot显示RA FLS的脂肪酸转运蛋白CD36表达降低58%（p=0.02），但肉碱转运蛋白OCTN2及线粒体酶CPT1A/CPT2表达无变化，说明酰基肉碱积累并非由合成酶上调引起。

3.4 线粒体功能障碍导致能量代谢异常

Seahorse分析揭示：尽管酰基肉碱富集，RA FLS的脂肪酸氧化(FAO)能力未增强；Mito Stress Test显示最大呼吸能力降低21%，能量代谢指数（线粒体ATP/糖酵解ATP）下降40%（p<0.05），证实存在线粒体功能缺陷。

3.5 治疗反应与血清酰基肉碱动态变化

NORD-STAR队列数据显示，达到临床缓解(CDAI≤2.8)的患者经甲氨蝶呤联合阿巴西普或托珠单抗治疗后，血清总酰基肉碱水平下降15-18%（p<0.01），且与炎症指标(ESR)改善正相关。

这项发表于《Journal of Translational Autoimmunity》的研究首次系统揭示了酰基肉碱代谢紊乱是RA FLS的核心特征。其重要意义在于：① 阐明了线粒体功能障碍与酰基肉碱积累的因果关系，为"代谢-炎症"恶性循环提供新解释；② 发现血清酰基肉碱可作为治疗反应生物标志物，尤其对阿巴西普/托珠单抗的疗效预测具有潜在价值；③ 提示靶向CPT1A或线粒体功能修复可能是未来RA精准治疗的新方向。Georgios K. Vasileiadis等学者的工作为理解RA发病机制开辟了代谢研究新视角，也为开发FLS特异性疗法奠定了理论基础。