前列腺癌感官感知相关多组学分子分型揭示TSC22D3-TNF-CCL20轴介导化疗耐药的新机制

本研究针对晚期前列腺癌(PCa)异质性及治疗抵抗难题，通过整合TCGA和scRNA-seq数据，首次基于32个感官感知相关mRNAs和11个lncRNAs进行多组学分析，鉴定出CS1-CS3三种分子亚型。关键发现CS1亚型通过TSC22D3阳性T细胞激活TNF-CCL20信号轴驱动免疫抑制微环境，导致最差预后和化疗耐药。研究为PCa精准治疗提供新型生物标志物和靶向干预策略。

　　

前列腺癌作为男性第二大常见恶性肿瘤，每年导致约37.5万例死亡，其中晚期患者面临严峻的化疗耐药挑战。尽管根治性前列腺切除术(RP)和雄激素剥夺治疗(ADT)可延缓进展，但40%患者术后出现生化复发(BCR)，20%在5年内进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。近年研究发现，感官感知通路通过神经肽和神经递质调控肿瘤生长、转移和疼痛，但其在前列腺癌中的作用机制尚不明确。

为解决这一科学问题，Shi Li、Ye Tian等研究团队开展了创新性探索。研究整合TCGA数据库的批量转录组和单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据，聚焦32个感官感知相关mRNAs和11个lncRNAs进行多组学分析。通过无监督共识聚类定义了三种分子亚型(CS1-CS3)，结合TIDE和ESTIMATE算法量化免疫/基质浸润，利用NicheNet解析配体-受体互作网络，并在患者组织和血清中进行实验验证。

分子亚型鉴定与临床特征

研究通过10种算法的一致性聚类明确区分三种亚型，其中CS1具有最差的生存预后和最高TIDE评分（提示免疫治疗不敏感）。CS1患者对吉西他滨、紫杉醇和索拉非尼的IC₅₀值显著升高，临床数据验证其化疗耐药特征。

免疫微环境特征

CS1亚型呈现独特的B细胞/T细胞浸润模式，单细胞轨迹分析发现TSC22D3阳性T细胞亚群（占T细胞的11%）高表达氧化磷酸化相关基因STMN1和TUBB。NicheNet预测该亚群通过TNF配体激活上皮细胞中的CCL20、CD38等受体，形成免疫抑制性信号网络。

核心机制解析

实验验证TSC22D3-TNF-CCL20轴是CS1耐药的关键驱动因素：

1. 1.

   组织qPCR显示CS1标志物在耐药患者中表达上调2-3倍

2. 2.

   血清ELISA证实CCL20等分泌蛋白水平与化疗反应显著相关

3. 3.

   CellChat模型预测TNF与CCL20的互作强度在CS1中提升4倍

研究意义与展望

该研究首次建立前列腺癌感官感知相关分子分型体系，揭示神经-免疫交叉对话通过TSC22D3-TNF-CCL20轴介导微环境重塑的机制。为克服化疗耐药提供两类新策略：针对CS1亚型的诊断标志物（如TSC22D3+ T细胞）和靶向干预节点（如阻断CCL20信号）。未来需通过空间多组学和类器官模型验证该通路的时空动态性。

论文创新点在于：

1. 1.

   发现感官感知基因调控前列腺癌免疫微环境的新功能

2. 2.

   明确TSC22D3阳性T细胞通过代谢重编程（氧化磷酸化）维持耐药表型

3. 3.

   提出TNF-CCL20可作为联合治疗靶点

该成果发表于《Cellular Oncology》，为前列腺癌精准治疗开辟了神经免疫调控的新研究方向。