《Organometallics》：Control Strategies for Mitigating Ritter and Methyl Ester Impurities in Mezigdomide Manufacturing
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针对合成Mezigdomide过程中产生的Ritter反应副产物（N-叔丁基苯甲酰胺）和甲基酯杂质，通过优化反应工程策略（氮气置换、稀释工艺）和强化清洁流程，实现高纯度产品规模化生产。
Jennifer Lott|Geoffrey E. Purdum|Antonio C. Ferretti|Antonio Ramirez|Qinggang Wang|Gerald D. Artman|Scott J. Bader|Michaela Marquez|Brian Marquez|Hon-Wah Man
化学工艺开发部，3971 Bristol Myers Squibb，1 Squibb Drive，新泽西州新不伦瑞克市08903，美国
在为合成Mezigdomide（CC-92480）的戊二酰亚胺环而设计的“叔丁基酯脱保护/酰亚胺环化”工艺过程中，观察到了副反应。特别是，在早期开发阶段，由于叔丁基阳离子与芳基腈之间的Ritter反应产生了N-(叔丁基)苯甲酰胺杂质，其含量较高且波动较大，无法通过净化手段达到产品规格要求。为此，研究人员进行了工艺优化工作，以减少这种难以控制的Ritter杂质并避免复杂的后续纯化步骤。动力学分析表明，可以利用涉及丙腈溶剂的Ritter反应来降低叔丁基阳离子的浓度。通过氮气吹扫（去除气相中的异丁烯）和稀释方法，成功实现了对该杂质的有效控制。虽然某些异常数据无法完全解释，但最终建立了一个动力学模型来准确预测杂质含量。进一步的研究发现还存在另一种无关的杂质——甲基酯，这是由于使用甲醇作为清洗溶剂所致。针对这种杂质，研究人员制定了另一种控制策略，结合了杂质行为研究、高效的分析方法以及全面的制造清洁流程。通过结合这两种控制措施，优化后的工艺成功实现了对两种杂质的有效控制，并实现了高纯度Mezigdomide的生产。
