综述：所有道路通向谷氨酸：NMDA和AMPA受体作为速效抗抑郁药的靶点

这篇综述系统探讨了谷氨酸能系统在抑郁症治疗中的突破性进展，聚焦NMDA和AMPA受体作为速效抗抑郁药（RAADs）的核心靶点。文章整合了35年来的研究证据，从(es)酮胺、右美沙芬/安非他酮(AXS-05)等已获批药物，到esmethadone(REL-1017)、氧化亚氮等新型候选药物，揭示了通过增强AMPA受体激活触发BDNF-mTOR通路促进突触重塑的收敛机制。作者强调靶向谷氨酸能信号可更直接调控病理改变的神经可塑性模块，为治疗抵抗性抑郁症(TRD)提供变革性方案。

　　

谷氨酸能系统：抑郁症治疗的革命性靶点

NMDA受体调节剂作为速效抗抑郁药

NMDA受体作为离子型谷氨酸受体，其抑制与激活均显示出抗抑郁潜力。临床突破性药物(es)酮胺通过抑制GABA能中间神经元上的NMDA受体，解除对谷氨酸能突触前终末的抑制，触发突触后AMPA受体激活和BDNF-mTOR通路活化。这种机制不仅解释了酮胺的快速（数小时内）和持续（数周）抗抑郁效应，更为其他NMDA靶向药物开发奠定基础。

右美沙芬/安非他酮(Auvelity?)组合通过抑制CYP2D6酶延长右美沙芬作用时间，其抗抑郁效果同样依赖AMPA受体激活。值得注意的是，该药物已获FDA批准但尚未进入欧盟市场。而esmethadone(REL-1017)作为低阿片活性的NMDA拮抗剂，在早期临床试验中显示出快速改善抑郁症状的特点，但三期临床试验因数据监测委员会评估而暂停。

氧化亚氮（笑气）作为非竞争性NMDA拮抗剂，在小型试验中展现出与酮胺相似的快速起效模式。有趣的是，其作用可能通过抑制SK2通道激活前额叶皮层第5层锥体神经元实现。相比之下，NMDA正向变构调节剂（PAMs）如rapastinel和zelquistinel通过增强突触后NMDA受体活性，同样能引发BDNF释放和AMPA受体招募，但临床开发屡遭挫折。

AMPA受体：抑郁症治疗的下一个前沿

AMPA受体介导的快速兴奋性突触传递是神经可塑性的核心。研究表明，所有NMDA靶向抗抑郁药的最终共同通路都涉及AMPA受体激活。酮胺代谢物(2R,6R)-HNK不依赖NMDA抑制而直接增强AMPA受体传输的发现，为开发新型抗抑郁药提供了替代路径。

AMPA正向变构调节剂（PAMs）通过选择性增强受体通道开放时间而不破坏天然信号时空特性，在动物模型中显示出显著抗抑郁样效应。其中osavampator(TAK-653)在二期临床试验中改善MADRS评分，目前正进行三期试验。这类药物通过增加BDNF水平和mTOR磷酸化促进突触强化，但需平衡疗效与癫痫风险。

AMPA受体辅助蛋白：精准治疗新策略

TARPγ-8等AMPA受体辅助亚基通过调节受体门控、运输和突触锚定，为靶向治疗提供新思路。临床前研究发现，慢性压力会降低小鼠腹侧海马TARPγ-8水平，而过表达该蛋白可逆转抑郁样行为。目前Rapport Therapeutics公司开发的TARPγ-8选择性NAM已进入双相障碍临床试验，其抑郁症适应症潜力值得关注。

展望：从机制研究到临床转化

尽管谷氨酸能药物为抑郁症治疗带来新希望，但仍有诸多挑战：

1. 1.

   30-50%的缓解率提示需要开发预测性生物标志物

2. 2.

   治疗成本与医疗资源配置需平衡（如酮胺鼻喷雾需临床监护）

3. 3.

   与现有疗法（SSRI/SNRI）的序贯方案缺乏系统研究

4. 4.

   针对不同抑郁亚型的精准匹配策略尚未建立

随着对NMDA-AMPA-BDNF-mTOR通路认识的深入，靶向谷氨酸能系统的下一代抗抑郁药有望突破传统单胺类药物的局限，为治疗抵抗性抑郁症患者带来新曙光。未来研究应着重解决患者分层、给药方案优化和长期安全性评估等关键问题，以充分发挥这类变革性疗法的临床潜力。