综述：AKAP95：一种多功能支架激酶锚定蛋白，在病理生理学中的作用及其治疗应用前景

这篇综述系统阐述了AKAP95（A激酶锚定蛋白8）作为多功能支架蛋白在PKA（蛋白激酶A）信号通路和非经典功能中的调控机制，重点探讨了其通过液-液相分离（LLPS）形成的无膜微区在转录调控、RNA剪接、细胞周期及肿瘤发生中的作用，并展望了靶向AKAP95在精准医疗中的治疗潜力。

　　

AKAP95：细胞信号枢纽与疾病治疗新靶点

1. 引言

细胞内的酶促反应常发生在高度有序的微区中，这种区室化通过时空限制提升信号转导精度。AKAP95作为A激酶锚定蛋白（AKAP）家族成员，不仅通过锚定PKA调控磷酸化事件，更通过液-液相分离（LLPS）形成动态凝聚体，成为核内信号转导的核心枢纽。

2. AKAP95的生化特性与相分离

AKAP95具有独特的结构域布局：N端含核基质靶向序列（NMTS）和固有无序区（IDR），C端含锌指结构域（ZF1/ZF2）和PKA结合域。IDR（101-210位氨基酸）驱动AKAP95形成液态凝聚体，其酪氨酸/苯丙氨酸平衡对相分离动态至关重要。值得注意的是，AKAP95与PKA RIα的相分离协同调控cAMP信号区室化，这种特性在肿瘤中异常活跃。

3. 分子功能的多维图谱

• •

  转录调控：AKAP95通过招募MLL复合物促进H3K4me3修饰，激活CYP19A1等基因表达，在卵巢颗粒细胞雌激素合成中起关键作用。

• •

  磷酸化调控：作为PKA锚定平台，AKAP95局部激活CREB、RSK1等底物，参与FSH信号通路和分娩启动。

• •

  支架功能：与Cyclin D/E、MCM2、TPR等互作，调控DNA复制和纺锤体检查点；与hnRNP蛋白协同调控选择性剪接，抑制EMT进程。

4. 生命活动的精密调控者

• •

  细胞周期：通过稳定Cyclin E1抑制FBXW7介导的降解，促进G1/S转换；与TPR互作维持纺锤体检查点功能，防止染色体不稳定。

• •

  RNA代谢：在核仁动态招募RNA聚合酶I调控rRNA合成，并通过相分离选择性调控hnRNPUL1等剪接异构体。

• •

  病毒利用：SARS-CoV-2的NSP9/12蛋白劫持AKAP95，可能通过干扰宿主剪接机制促进病毒复制。

5. 疾病关联与转化潜力

• •

  发育障碍：与fidgetin协同调控小鼠腭板发育，双敲除导致腭裂。

• •

  肿瘤驱动：在乳腺癌中通过相分离促进CCNA2致癌异构体表达；在卵巢癌中上调hnRNPUL1短异构体，推动转移。TCGA数据显示其在结直肠癌、肺癌中显著高表达。

• •

  治疗机遇：靶向IDR的小分子（如1,6-己二醇）可溶解致癌凝聚体；基于Ht31肽的PKA锚定抑制剂能阻断促纤维化信号。

6. 挑战与展望

AKAP95的同源蛋白HA95（AKAP8L）存在功能冗余，且其IDR结构解析困难。新兴技术如OptoDrop光控相分离系统和TurboID邻近标记将助力揭示其互作网络。未来需开发特异性靶向策略，如针对Y/F平衡的芳香环抑制剂，或利用CRISPR RNA编辑精准调控致癌剪接事件。

AKAP95作为"信号导流岛"的构建者，其多维度功能为理解细胞区室化和疾病机制提供了新范式，也为开发基于相分离调控的精准疗法开辟了道路。