综述：心脏代谢疾病中的棕榈酰化修饰：从分子机制到临床意义

这篇综述系统阐述了蛋白质S-棕榈酰化（S-palmitoylation）在心脏代谢疾病（CMDs）中的关键作用，揭示了这种可逆脂质修饰通过调控离子通道活性、内皮功能、胰岛素信号传导等生理过程影响疾病进展的分子机制，并探讨了以ZDHHC家族酶和APT去酰化酶为靶点的治疗策略，为开发新型干预手段提供了理论依据。

　　

蛋白质S-棕榈酰化是一种可逆的翻译后修饰过程，通过将棕榈酸（C16:0）以硫酯键形式连接到半胱氨酸残基上，显著改变蛋白质的疏水性、稳定性和亚细胞定位。这一动态修饰过程由棕榈酰转移酶（PATs/ZDHHCs）和去棕榈酰化酶（APTs/PPTs）共同调控，在维持心血管和代谢稳态中发挥核心作用。

心脏电生理调控

在心肌细胞中，ZDHHC5介导的磷酸受纳蛋白（PLM）棕榈酰化通过抑制钠泵（Na⁺/K⁺-ATPase）活性调节动作电位 initiation。电压门控钙通道（Ca_v1.2）β2a亚基的棕榈酰化则促进其膜定位，增强钙内流和兴奋-收缩耦联效率。钠钙交换体（NCX1）Cys739位点的棕榈酰化不仅介导其脂筏依赖性内吞，还通过稳定胞质调节环构象调控钙平衡。

血管内皮功能调节

APT1缺失导致R-Ras过度棕榈酰化，破坏黏着斑形成和纤维连接蛋白周转，损害血管损伤修复能力。ZDHHC21通过棕榈酰化磷脂酶Cβ1（PLCβ1）激活IP3/Ca²⁺信号，增加血管通透性。而ZDHHC13介导的丙酮酸激酶M2（PKM2）棕榈酰化则抑制糖酵解通量，引发内皮细胞能量危机和炎症反应。

疾病发生机制

在冠状动脉疾病中，ZDHHC4/5催化的CD36棕榈酰化促进氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）内吞和泡沫细胞形成。心肌梗死时，ZDHHC14介导的Gasdermin D（GSDMD）棕榈酰化增强其膜定位，加剧心肌细胞焦亡。2型糖尿病发展过程中，ZDHHC7缺失导致GLUT4膜转位障碍，而APT1活性下降引发Scamp1异常棕榈酰化，促进胰岛β细胞功能紊乱。

治疗策略突破

研究发现，青蒿素通过抑制ZDHHC6阻断NRAS棕榈酰化，二硫仑可阻断GSDMD棕榈酰化减轻心肌梗死损伤。在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中，靶向KLF10-ZDHHC7-CD36棕榈酰化轴或采用咖啡因抑制MyD88棕榈酰化，均显示出显著的抗炎和代谢调节作用。最新开发的棕榈酰化GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，通过调控受体C端脂质微环境增强降糖疗效。

这些发现不仅深化了对CMDs发病机制的认识，更为开发以棕榈酰化修饰为靶点的精准治疗策略提供了重要依据。未来研究需进一步阐明循环棕榈酸水平与蛋白质棕榈酰化修饰的动态关系，以及组织特异性ZDHHC抑制剂的开发应用。