综述：中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在动脉粥样硬化中的致病机制与治疗机遇

这篇综述系统阐述了中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）通过NETosis（NET形成过程）驱动动脉粥样硬化的分子机制，重点解析了胆固醇晶体、MPO（髓过氧化物酶）、PAD4（肽酰精氨酸脱亚胺酶4）等关键介质在内皮功能障碍、斑块不稳定和血栓形成中的作用，并探讨了DNase（脱氧核糖核酸酶）、PAD4抑制剂等靶向治疗策略的转化潜力。

　　

中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）在动脉粥样硬化中的双刃剑作用

1. 引言

心血管疾病（CVDs）全球年致死量达1790万例，其病理核心是动脉粥样硬化——一种由脂质沉积和慢性炎症驱动的血管病变。传统观点认为低密度脂蛋白（LDL）滞留是主要诱因，但近年研究发现，中性粒细胞通过释放NETs（由DNA骨架、组蛋白和抗菌蛋白构成的网状结构）在斑块进展中发挥关键作用。

2. NETs的生成机制

NETosis存在两种形式：

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  裂解性NETosis：胆固醇晶体通过激活NLRP3炎症小体触发NADPH氧化酶依赖的ROS爆发，促使中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）与MPO协同解聚染色质，最终通过Gasdermin D（GSDMD）孔道释放NETs，耗时3-4小时并导致细胞死亡。

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  非裂解性NETosis：血小板TLR4或细菌TLR2信号触发Ca²⁺内流，PAD4介导组蛋白瓜氨酸化，通过囊泡分泌NETs而不影响细胞活性，30-60分钟内完成。

低剪切力（LSS）区域和JAK2 V617F基因突变会显著增强NETosis，而衰老和性激素（如雌激素通过GPR30上调PAD4）则调控NETs的生成效率。

3. NETs的清除障碍

高胆固醇血症会降低DNase I活性，导致NETs清除延迟。研究发现，恢复DNase I或使用PERK-ATF4通路抑制剂ISRIB可增强巨噬细胞对NETs的吞噬，减少斑块坏死核心。DNase1L3虽降解效率更高，但稳定性差，目前双功能DNase1/1L3融合蛋白正在开发中。

4. NETs加剧内皮功能障碍

NETs通过多重途径破坏血管稳态：

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  NE切割VE-钙黏蛋白，破坏内皮细胞连接；

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  MPO消耗一氧化氮（NO）并产生次氯酸（HOCl），抑制eNOS（内皮型一氧化氮合酶）功能；

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  组蛋白H3/H4通过TLR4下调紧密连接蛋白ZO-1，增加血管通透性。

5. NETs驱动血管炎症

NETs组分通过以下机制放大炎症：

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  组织蛋白酶G激活IL-1α，上调VCAM-1/ICAM-1，促进单核细胞黏附；

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  抗菌肽LL37（CRAMP）增强巨噬细胞清道夫受体CD36表达，加速氧化LDL（oxLDL）摄取形成泡沫细胞；

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  天青蛋白（Azurocidin）诱导平滑肌细胞（SMCs）迁移至内膜，促进纤维帽形成。

6. NETs导致斑块侵蚀和血栓

约25%-44%的急性冠脉综合征由斑块侵蚀引发，其特征是内皮脱落而非纤维帽破裂。NETs通过以下途径促血栓：

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  MPO衍生的ROS诱导内皮凋亡；

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  组蛋白H4穿孔平滑肌细胞膜；

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  DNA网格为血小板和红细胞（RBCs）提供支架，同时组织因子（TF）激活凝血级联。

7. NETs靶向治疗策略

当前研究聚焦四大方向：

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  抑制NET生成：PAD4抑制剂Cl-amidine可减少早期斑块，但晚期无效；

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  降解NET结构：DNase I改善心肌梗死预后，但可能释放游离NE加剧损伤；

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  中和毒性组分：小分子多阴离子（SPAs）中和组蛋白，单抗tACPA标记瓜氨酸化组蛋白促进清除；

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  上游调控：IL-1β拮抗剂Anakinra降低STEMI炎症，但增加感染风险。

8. 临床转化挑战

核心矛盾在于如何平衡NETs的免疫防御与病理危害。例如：

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  CANTOS试验中Canakinumab虽降低15%心血管事件，但引发中性粒细胞减少；

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  秋水仙碱通过稳定细胞骨架抑制NETosis，在COLCOT试验中减少48%心血管终点事件，但可能引发肺炎。

9. 未来展望

个体化治疗需结合影像学（如识别高NET负荷斑块）和基因检测（如JAK2 V617F突变筛查）。局部给药（如药物涂层支架）和双功能酶（DNase1/1L3）可能突破现有治疗瓶颈，为动脉粥样硬化管理提供新范式。

10. 结论

NETs是动脉粥样硬化从起始到终末阶段的"分子推手"，靶向NETs的多维度干预将成为防治心肌梗死、卒中等并发症的重要突破口，但需精准权衡免疫抑制风险。