姜黄素通过靶向p53-DDIT4-NF-κB信号通路缓解氧化应激和神经炎症改善抑郁行为

本研究针对抑郁症中氧化应激和神经炎症的病理机制，通过构建CORT和LPS诱导的小鼠抑郁模型，结合转录组学和网络药理学分析，发现姜黄素通过抑制p53-DDIT4-NF-κB信号轴，显著改善mPFC区神经元突触可塑性、减轻小胶质细胞激活和氧化损伤，为炎症相关抑郁症提供了新型治疗靶点。

　　

抑郁症作为全球致残率最高的精神疾病，其发病机制与大脑前额叶皮层（mPFC）的氧化应激和神经炎症密切相关。尽管现有抗抑郁药物种类繁多，但临床缓解率不足50%，且存在明显治疗抵抗现象。近年研究发现，慢性压力通过激活p53-DDIT4信号通路，触发核因子κB（NF-κB）介导的炎症级联反应，导致神经元突触损伤和行为异常。然而，这一过程的具体调控机制尚不明确。姜黄素作为天然多酚化合物，虽在动物模型中显示出抗抑郁潜力，但其作用靶点与分子通路仍需系统阐释。

这项发表在《Redox Biology》的研究创新性地整合了行为学测试、分子对接和动态模拟技术。研究人员采用CORT饮水法和LPS腹腔注射构建抑郁模型，通过高尔基染色分析神经元形态，结合qPCR和Western blot检测炎症因子及蛋白表达，并运用Sholl分析量化小胶质细胞激活状态。

慢性CORT/LPS诱导抑郁样行为

通过蔗糖偏好测试（SPT）、强迫游泳（FST）和悬尾实验（TST）证实，慢性皮质酮（CORT）和脂多糖（LPS）处理显著降低小鼠快感体验，延长不动时间。开放场地（OFT）和高架十字迷宫（EPM）显示焦虑样行为增加，伴随mPFC区活性氧（ROS）积累和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活性下降。免疫荧光显示Iba1⁺小胶质细胞数量增加2.3倍，促炎因子IL-1β、TNF-α mRNA表达上调。

姜黄素改善神经可塑性

姜黄素干预使树突棘密度恢复至对照组85%，Sholl分析显示300μm内树突交叉点数增加1.8倍。同步降低8-羟基脱氧鸟苷（8-OHDG）荧光强度62%，逆转CORT导致的微胶质细胞突起缩短现象。分子对接揭示姜黄素与p53的Gln2.9/Thr2.92残基形成稳定氢键，结合自由能达-7.8 kcal/mol。

p53-DDIT4-NF-κB轴机制验证

抑制剂PFT-α处理使DDIT4蛋白表达降低57%，同时p-p65/p65比值下降42%，改善行为学指标。而激活剂NSC697923则完全抵消姜黄素效应，使NF-κB通路活性恢复至模型组水平。Western blot证实p53-DDIT4互作调控NF-κB核转位，影响IL-6等细胞因子分泌。

该研究首次阐明姜黄素通过"p53-DDIT4-NF-κB"三重调控机制发挥抗抑郁作用：

1. 1.

   直接结合p53蛋白抑制其转录活性

2. 2.

   下调DDIT4表达阻断氧化应激放大效应

3. 3.

   减少p65磷酸化抑制神经炎症级联

   这种多靶点干预策略为开发新型抗抑郁药物提供了理论依据，尤其对炎症亚型抑郁症具有重要临床转化价值。研究创新性地将传统中药活性成分与现代信号通路分析相结合，为精神疾病的免疫代谢调控研究开辟了新视角。