综述：类异戊二烯衍生脂质的过氧化速率常数、机制及其在铁死亡中的作用

这篇综述深入探讨了类异戊二烯衍生脂质（如7-脱氢胆固醇、维生素D3、辅酶Q10等）的过氧化速率常数（kp）与铁死亡（ferroptosis）调控的关系，揭示了其通过自由基捕获（如维生素E）或牺牲性氧化（如7-DHC）等机制抵抗脂质过氧化，为靶向GPX4、FSP1等关键因子的疾病治疗提供新视角。

　　

类异戊二烯衍生脂质的过氧化速率常数与铁死亡机制

引言

铁死亡是一种铁依赖的调节性细胞死亡形式，由细胞膜中多不饱和脂肪酸（PUFA）磷脂的过氧化驱动。近年研究发现，除PUFA外，类异戊二烯衍生脂质（如胆固醇代谢中间体、维生素等）通过不同机制调控铁死亡。这些脂质的过氧化速率常数（k_p）差异显著，但普遍表现出抗铁死亡特性。

类异戊二烯衍生脂质的过氧化速率常数

脂质过氧化的传播机制包括氢原子转移（HAT）和过氧自由基加成（PRA）。通过亚油酸自由基钟技术测得：

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  高反应性脂质：7-脱氢胆固醇（7-DHC）的k_p高达2737 M^-1s^-1，维生素A（5656 M^-1s^-1）和氧化型辅酶Q₁₀（695 M^-1s^-1）以PRA为主。

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  中等反应性脂质：维生素D₃（1031 M^-1s^-1）同时通过HAT和PRA氧化。

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  低反应性脂质：胆固醇（11 M^-1s^-1）和角鲨烯（56 M^-1s^-1）以HAT为主。

酚类异戊二烯：维生素E、CoQ₁₀H₂与VKH₂

还原型辅酶Q₁₀（CoQ₁₀H₂）和维生素E（α-生育酚）是高效自由基捕获剂，其k_inh达10⁶ M^-1s^-1级别。铁死亡抑制蛋白1（FSP1）通过还原CoQ₁₀和维生素K生成抗氧化形式，独立于GPX4途径抵抗铁死亡。

7-DHC、维生素A与维生素D的牺牲性保护

7-DHC和维生素A/D因极高的k_p值优先被氧化，减少PUFA磷脂的过氧化。例如，DHCR7敲除导致7-DHC积累，显著降低磷脂截断产物生成，从而抑制膜透化。

胆固醇与链甾醇的非牺牲性机制

胆固醇（k_p=11 M^-1s^-1）通过激活mTOR通路或增加膜刚性间接抑制铁死亡。其前体链甾醇（desmosterol）可能通过上调CoQ₁₀合成发挥作用。

角鲨烯的双重作用

角鲨烯（k_p≈56 M^-1s^-1）可能通过竞争性氧化或改变内质网膜物理性质（如刚性）延缓过氧化传播。其氧化产物（如环氧衍生物）的膜定位变化需进一步研究。

总结

类异戊二烯脂质通过化学反应性（k_p）决定其抗铁死亡机制：高k_p脂质（7-DHC、维生素A/D）以牺牲性氧化为主，低k_p脂质（胆固醇）依赖调控通路或膜修饰，而酚类（维生素E、CoQ₁₀H₂）直接捕获自由基。这些发现为癌症、神经退行性疾病等铁死亡相关病理提供了精准干预靶点。