线粒体功能障碍相关细胞衰老在博来霉素诱导小鼠肺纤维化中的机制研究

《Toxicology and Applied Pharmacology》：Mitochondrial dysfunction-associated cellular senescence is partially involved in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice

本研究揭示了博来霉素（BLM）通过下调线粒体SIRT3活性诱发线粒体功能障碍相关细胞衰老（MDAS），进而驱动上皮-间质转化（EMT）和肺纤维化的新机制。通过Sirt3基因敲除和烟酰胺单核苷酸（NMN）干预实验证实，NAD+-SIRT3轴调控的线粒体功能失衡是BLM致纤维化的关键环节，为临床防治药物性肺纤维化提供了潜在靶点。

　　

Highlight

本研究首次阐明线粒体功能障碍相关衰老（MDAS）在博来霉素（BLM）诱导肺纤维化中的关键作用，揭示NAD⁺-SIRT3信号轴通过调控线粒体稳态影响衰老进程，为抗纤维化治疗提供新策略。

Chemicals and reagents

实验试剂：博来霉素（BLM，Med Chem Express）、烟酰胺单核苷酸（NMN，阿拉丁）、TRIzol试剂（赛默飞）、ATP化学发光检测盒（优尔生）等。

BLM induces EMT and interstitial lung fibrosis in mice

博来霉素通过三重打击诱发肺纤维化：①第7天即出现炎细胞浸润和肺泡间隔增厚；②α-SMA/Vimentin等EMT标志物持续上调；③胶原沉积随时间推移显著加重（病理评分第21天达峰值）。透射电镜显示线粒体面积减少50%，ATP产量下降，SOD2/IDH2活性降低，完美呈现"线粒体崩溃"特征。

Discussion

三大核心发现：1）BLM诱发"线粒体-衰老-纤维化"级联反应，SIRT3下调是始动因素；2）Sirt3^-/-小鼠出现更严重的线粒体超微结构损伤（嵴断裂/空泡化）和SASP风暴；3）NMN通过"充电"NAD⁺库恢复SIRT3活性，逆转衰老表型。该研究为理解药物性肺损伤提供了"能量代谢-表观遗传"交叉视角。

Conclusion

结论三连：①证实MDAS是BLM肺纤维化的"加速器"；②锁定SIRT3是调控MDAS的"分子开关"；③NMN通过NAD⁺-SIRT3轴展现治疗潜力。这些发现为开发靶向细胞衰老的抗纤维化药物奠定理论基础。