广东省临床分离光滑念珠菌对棘白菌素类药物的耐药性流行特征及分子机制研究

本研究针对光滑念珠菌(C. glabrata)对棘白菌素(echinocandins)耐药性日益严峻的临床问题，通过分析418株临床分离株，揭示了广东省耐药率上升趋势（卡泊芬净5.0%、阿尼芬净3.8%、米卡芬净4.0%）及FKS2基因热点突变(F659缺失/S663F等)的关键作用。研究首次报道ST-208型菌株在耐药克隆中的优势分布，为临床抗真菌治疗策略优化提供分子流行病学依据。

　　

光滑念珠菌（现更名为Nakaseomyces glabratus）已成为医院感染的重要病原体，其引发的侵袭性感染死亡率高达50%。更令人担忧的是，这种病原体对常用抗真菌药物表现出"双重威胁"：天然对唑类药物（如氟康唑）敏感性降低，而作为一线治疗的棘白菌素类药物又面临日益严重的耐药问题。在中国广东省的医院中，临床医生们发现棘白菌素治疗失败的案例逐年增多，这促使Weihong Lin和Penghao Guo^*团队展开了这项涵盖418株临床分离株的大规模研究。

研究人员采用多中心横断面研究设计，通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)精确鉴定菌种，运用Sensititre YeastOne? YO10和CLSI肉汤微量稀释法(BMD)双重确认药物敏感性。针对非敏感菌株，采用PCR扩增和测序分析FKS1/FKS2基因热点区域突变，并通过多位点序列分型(MLST)技术追踪耐药菌株的分子流行病学特征。

研究结果

Demographic and clinical characteristics

研究人群以ICU患者为主（34.7%），中位年龄60岁，女性占比显著（男女比2.03:1）。尿液标本占60.8%，血液标本仅4.3%，提示泌尿系统是重要感染部位。

In vitro susceptibility testing analysis

耐药率监测显示棘白菌素类耐药呈逐年上升趋势（2020-2023年卡泊芬净耐药率从2.8%升至10.5%）。值得注意的是，1.0%菌株同时对氟康唑和棘白菌素耐药，形成治疗难题。

FKS mutation analysis

在17株非敏感菌株中，11株检出FKS2-HS1区突变，以F659缺失（54.5%）和S663F（18.2%）为主。突变菌株90.9%来自ICU，且F659Y突变株表现出全棘白菌素类高耐药性。

Multi-locus sequence typing

MLST分析揭示6种不同序列型(ST)，其中ST-208占主导（3/11）。引人注目的是，未检出FKS突变的6株中介菌株中，ST-7型占66.7%，提示不同ST型可能具有差异性的耐药进化路径。

讨论与结论

该研究首次系统描绘了广东省C. glabrata对棘白菌素的耐药全景：耐药率显著高于全国平均水平（3.6-5.0% vs 0.8-2.5%），且FKS2而非FKS1基因突变是主要耐药机制。F659缺失突变与高水平耐药相关，这一发现为临床实验室开展靶向基因检测提供了明确靶点。

研究揭示的ST-208型克隆优势传播现象尤其值得警惕，这可能与广东省特定医疗环境中抗真菌药物使用模式相关。对于6株表型耐药但未检出FKS突变的菌株，研究者推测可能存在未知耐药机制或检测灵敏度限制，这为后续研究指明了方向。

该成果发表于《BMC Microbiology》的重要意义在于：为临床医生提供了区域性耐药基线数据，指导经验性治疗选择；建立的FKS突变快速检测方案可直接应用于耐药监测；揭示的ST型-耐药表型关联为医院感染控制提供了分子溯源工具。随着棘白菌素使用量持续增加，这项研究敲响了应对"超级真菌"威胁的警钟。