基于密度泛函理论的PD-L1-In-1分子在癌症免疫治疗中的理论机制研究

本研究通过密度泛函理论(DFT)系统解析了PD-L1-In-1(C21H23N5O2)的结构与电子特性，结合分子对接技术揭示其阻断PD-1/PD-L1通路的分子机制。研究人员采用B3LYP/6-311G(d)方法计算振动光谱、前线轨道及非共价相互作用，证实该小分子抑制剂可通过稳定PD-L1二聚体构象实现高效免疫检查点阻断，为开发口服免疫疗法提供理论依据。

　　

在癌症治疗领域，肿瘤细胞通过程序性死亡受体1（PD-1）与其配体PD-L1的相互作用逃避免疫监视，这一机制导致T细胞功能衰竭，成为免疫治疗的主要障碍。虽然抗体类药物已取得突破，但其生产成本高、肿瘤穿透性差等缺陷促使科学家寻求小分子替代方案。来自尼泊尔圣泽维尔学院的研究团队在《Scientific Reports》发表论文，首次对BMS开发的PD-L1-In-1抑制剂进行了系统性理论探索。

研究采用量子化学计算与生物信息学相结合的创新方法：通过高斯09W软件进行B3LYP/6-311G(d)级别的几何优化和频率分析；利用VEDA 4程序完成势能分布(PED)归属；基于Multiwfn分析电子局域函数(ELF)和约化密度梯度(RDG)；采用AutoDock Vina开展PD-L1蛋白的分子对接。所有计算均在个人笔记本电脑上完成，展现了高效的低成本研究模式。

分子几何构象

通过势能面(PES)扫描发现，中性态分子在二面角C26-N4-C20-C19为90°时最稳定，阳离子态和阴离子态则分别在-110°和150°呈现能量最低点。这种构象差异为理解不同电荷状态下的结合特性奠定基础。

振动光谱特征

在3470-3530 cm^-1区间观察到N-H伸缩振动，1716 cm^-1处出现C=O特征峰。芳香环C-C振动分布在1280-1625 cm^-1，而C=N振动位于1450-1580 cm^-1。溶剂效应使C=O峰发生10 cm^-1红移，证明DMSO中氢键相互作用增强。

电子结构分析

自然键轨道(NBO)显示三嗪环存在显著的超共轭效应，最高给体-受体相互作用达241.65 kcal/mol。分子静电势(MEP)图谱揭示氧原子区域（静电势-0.36 a.u.）是亲电攻击位点，而氮原子（N3电荷-0.594）易受亲核攻击。

前沿轨道特性

HOMO-LUMO能隙分析显示，中性态在气相和DMSO中能隙分别为0.202 eV和0.203 eV，表明溶剂化效应微弱。阴离子态的α-β能隙差达0.184 eV，揭示自旋极化对反应活性的影响。

分子对接结果

PD-L1-In-1与PD-L1蛋白形成9种结合模式，最佳结合能为-9.249 kcal/mol，优于已报道的二聚体抑制剂。关键相互作用包括：配体羰基与Tyr56形成氢键，联苯结构嵌入疏水口袋，与Ile54、Met115产生范德华力。

这项研究首次从量子化学角度阐明了PD-L1-In-1的构效关系，其创新性体现在三方面：发现分子内43.8 kcal/mol的超共轭稳定能，揭示溶剂环境中构象动态变化规律，证实小分子通过空间位阻阻断PD-1/PD-L1结合界面的可行性。理论预测的强结合亲和力（K_d≈1.2 nM）为后续开发口服免疫检查点抑制剂提供了全新设计蓝图，尤其对改善抗体类药物存在的肿瘤渗透性差等问题具有重要转化价值。