泉州地区大规模新生儿有机酸血症筛查10年回顾性研究：疾病谱系与基因特征分析

本研究针对有机酸血症(OADs)筛查标准不统一、流行病学数据缺乏等问题，对泉州地区693,797名新生儿开展10年队列研究。通过串联质谱(MS/MS)和靶向测序技术，首次系统报道该地区OADs发病率为1/10,055，明确MBAD、3-MCCD和GA-1为三大高发类型，发现ACADSB c.1165A>G等6个基因热点变异，为优化筛查策略提供重要依据。研究成果发表于《Scientific Reports》。

　　

有机酸血症(OADs)是一组令人担忧的先天性代谢障碍，它们像潜伏的"代谢地雷"，可能在新生儿期突然引发急性代谢危象，也可能在儿童期表现为难以解释的发育迟缓。自1960年代气相色谱技术首次检测到这类疾病以来，全球新生儿筛查(NBS)项目已将其列为重点监测对象。然而令人困扰的是，不同国家和地区的OADs发病率差异悬殊——从新加坡的1/6565到日本的1/22,000，中国北方地区因甲基丙二酸血症(MMA)高发导致整体发病率显著高于南方。这种地域差异使得标准化筛查方案的制定变得复杂，而筛查假阳性率高达98%的现实更让医疗系统承受巨大压力。

在这样的背景下，由华侨大学医学院附属泉州市妇幼保健院的Yiming Lin（林一鸣）领衔的研究团队，在《Scientific Reports》发表了历时10年、覆盖近70万新生儿的大规模研究。研究人员试图回答三个核心问题：泉州地区OADs的真实疾病谱是怎样的？不同亚型的特异性生物标志物如何优化？中国南方人群是否存在独特的基因突变热点？

研究团队采用串联质谱(MS/MS)技术对693,797名新生儿干血斑(DBS)样本进行23种酰基肉碱检测，阳性病例通过靶向二代测序(NGS) panel（涵盖94个代谢病相关基因）进行验证。严格设定筛查截断值为99.5百分位数，并建立三级召回体系确保数据质量。

NBS与OADs疾病谱

研究共确诊69例OADs患者，总发病率为1/10,055。疾病谱呈现"三足鼎立"格局：2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺陷(MBAD)和3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺陷(3-MCCD)各占26.09%（1/38,544），戊二酸血症1型(GA-1)占18.84%（1/53,369）。值得注意的是，异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷(IBDD)在中国南方发病率(1/77,089)显著高于欧美，而异戊酸血症(IVA)、MMA和丙酸血症(PA)合计不足15%，凸显南北差异。

酰基肉碱谱分析

MBAD患者中94.4%(17/18)存在异戊酰肉碱(C5)升高，但1例仅表现为游离肉碱(C0)降低的"伪装者"。GA-1病例中92.3%(12/13)呈现戊二酰肉碱(C5DC)显著升高，但1例C5DC正常的患者因持续低C0水平被意外捕获。3-MCCD患者全部存在3-羟基异戊酰肉碱(C5OH)异常，其中50%病例在复查时出现继发性肉碱缺乏，且77.8%与MCCC2基因突变相关。

基因变异图谱

发现6个中国南方人群特异性突变热点：ACADSB基因c.1165A>G(p.M389V)在MBAD中占50%等位基因频率，提示可能存在奠基者效应；MCCC1基因c.1331G>A(p.R444H)和MCCC2基因c.351_353delTGG(p.G118del)分别占3-MCCD突变谱的31.25%和50%；GCDH基因c.1244-2A>C在GA-1中高达57.69%；ACAD8基因c.286G>A(p.G96S)和IVD基因c.1208A>G(p.Y403C)分别在IBDD和IVA中占主导地位。

这项研究首次绘制了泉州地区OADs的完整流行病学图谱，其价值体现在三方面：临床层面，证实MBAD和3-MCCD在中国南方的高发性可能被既往研究低估，而GA-1患者92.3%的临床症状发生率支持其持续筛查的必要性；技术层面，提出C5/C3比值联合C0检测可提高MBAD筛查灵敏度，C5DC截断值需考虑继发性肉碱缺乏的干扰；公共卫生层面，发现的6个突变热点可作为中国南方人群的优先筛查靶点。

研究同时揭示严峻现实：尽管开展NBS，严重型MMA和PA患儿仍多在筛查结果出具前死亡，提示需要探索更快速的超早期筛查方案。作者建议，下一步应建立多中心协作网络验证这些突变热点的区域特异性，并开发基于人工智能的二级筛查算法以降低目前1.8%的阳性预测值(PPV)带来的医疗负担。这项长达十年的坚守，不仅为优化中国新生儿筛查策略提供了关键数据，更彰显了精准医学在遗传病防控中的核心价值。