PADI6基因新型剪接位点变异导致非经典GC-AG剪接与人类胚胎发育停滞的机制研究

为解决辅助生殖技术(ART)失败的主要因素——早期胚胎停滞(EEA)问题，研究人员发现PADI6基因变异是关键致病因素。通过全外显子测序和单胚胎RNA测序技术，首次报道了诱导非经典"GC-AG"剪接的PADI6纯合变异(c.104_116+10del)，导致N端结构域异常及核糖体功能失调，为女性不孕症的遗传咨询提供了新依据。

　　

在辅助生殖技术(ART)领域，早期胚胎发育停滞(EEA)是最令人头疼的"拦路虎"。科学家们将目光锁定在PADI6基因上——这个已被证实与EEA密切相关的"罪魁祸首"。目前全球共发现42个可能致病的PADI6变异位点，它们像埋伏在基因组的"地雷"，大多分布在编码区且避开N端结构域聚集。

研究团队运用全外显子测序技术展开"基因侦探"工作，通过Sanger测序进行家系验证。更巧妙的是，他们从停滞胚胎中提取PADI6转录本，用PCR扩增和测序技术成功捕捉到剪接异常的"犯罪证据"。单胚胎RNA测序则像"分子显微镜"，清晰呈现了变异携带者的转录组紊乱图谱。

最惊人的发现是一个纯合剪接变异(c.104_116+10del)，这个"基因黑客"竟然诱导细胞启用了非常规的GC-AG剪接模式。其"破坏力"体现在两方面：造成外显子1缺失13个碱基对，同时让内含子1的31个碱基对"非法滞留"。这场"分子事故"彻底改写了N端结构域的蓝图——原本5个氨基酸的编码序列被11个"陌生来客"取代。

转录组分析揭示了更深远的影响：RNA代谢通路相关基因集体"罢工"(下调)，而Rho GTPase信号通路却异常活跃(上调)。科学家推测核糖体功能紊乱可能是导致胚胎发育"死机"的关键机制。这项研究不仅丰富了PADI6的突变图谱，更开创性地绘制了携带PADI6变异人类胚胎的转录组特征，为破解女性不孕之谜提供了新的"基因密码本"。