地塞米松缓释人工耳蜗通过抑制炎症和异物反应改善耳蜗植入效果

为解决人工耳蜗(CI)植入后炎症性异物反应(FBR)导致的电极阻抗升高和听力损失问题，研究人员通过小鼠模型和人类临床试验，证实地塞米松缓释电极(Dex-CI)可长期抑制CX3CR1+巨噬细胞浸润、减少α-SMA+纤维化，并显著降低电极阻抗。该研究为优化CI功能提供了新策略，成果发表于《Scientific Reports》。

　　

背景与挑战

全球约4.66亿人受听力损失困扰，人工耳蜗(CI)是重度感音神经性聋的主要治疗手段。然而，CI植入后引发的炎症性异物反应(FBR)会导致电极阻抗升高、残余听力丧失和言语识别率下降。尽管临床常用局部地塞米松(Dex-local)缓解炎症，但其长期效果有限。更棘手的是，FBR涉及巨噬细胞(CX3CR1⁺)、T/B淋巴细胞等多类免疫细胞浸润，以及α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)介导的纤维化，但目前缺乏针对性干预方案。

研究设计与方法

美国爱荷华大学团队联合美国国立卫生研究院等机构，采用CX3CR1^+/GFP Thy1^+/YFP双报告基因小鼠模型，对比标准CI、地塞米松缓释CI(Dex-CI)和Dex-local的长期效果。通过超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS)检测药物释放，结合三维免疫荧光定量分析巨噬细胞密度、纤维化程度和螺旋神经节神经元(SGN)存活。人类受试者接受632D型Dex-CI植入，远程监测电极阻抗变化。单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析了植入耳蜗的免疫细胞亚群特征。

研究结果

1. Dex-CI实现长期药物缓释

植入小鼠体内的Dex-CI在112天内持续释放地塞米松(p=0.0008)，而UPLC-MS显示药物含量随时间显著下降。

2. Dex-CI显著抑制炎症反应

在耳蜗底转：

• •

  巨噬细胞浸润：Dex-CI使CX3CR1⁺细胞密度在56天内降低99%(p=0.0001)，而Dex-local仅短期有效(10天,p=0.0181)。

• •

  纤维化抑制：α-SMA⁺纤维组织占比从标准CI组的15%降至Dex-CI组的2%(p=0.0021)。

3. 电极阻抗与临床转化

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  小鼠模型：Dex-CI组阻抗较标准CI降低40%(p=0.0001)，而Dex-local无显著差异(p=0.99)。

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  人类数据：632D型Dex-CI使用者基底电极阻抗降低30%，且极化阻抗改善更明显(图6B)。

4. 免疫微环境解析

scRNA-seq发现植入耳蜗中存在促炎性单核细胞(高表达Ccl4、Il1b)和纤维化相关巨噬细胞亚群，Dex-CI可下调这些细胞的活化标志物MHC II。

结论与意义

该研究首次证实：

1. 1.

   Dex-CI通过持续释放地塞米松，形成"药物缓释-抑制炎症-减少纤维化-降低阻抗"的良性循环，效果远超当前临床Dex-local方案；

2. 2.

   电极阻抗降低与耳蜗底转纤维化程度直接相关，为临床监测提供生物标志物；

3. 3.

   单细胞数据揭示了FBR的细胞多样性，为开发靶向疗法(如阻断Ccl4/CX3CR1通路)奠定基础。

研究团队指出，Dex-CI已进入多项临床试验(NCT04750642)，未来或可推广至其他植入式神经假体。这一突破不仅提升CI性能，更为解决生物材料异物反应这一共性难题提供了范本。