百万队列揭示性染色体三体综合征(SCTs)的跨表型关联与共享病理机制

来自MVP、FinnGen和UK Biobank三大队列的研究人员通过150万人的全表型关联分析，首次系统揭示了47,XXY、47,XYY和47,XXX三种性染色体三体(SCTs)的共病特征。研究发现73.8%-98.6%的携带者未被临床诊断，但普遍存在血管疾病风险（如静脉血栓栓塞OR值达4.1-8.1），提示X/Y同源基因可能通过假常染色体区域介导跨SCT病理机制。

　　

这项突破性研究对150万参与者（来自百万退伍军人计划MVP、芬兰FinnGen和英国生物银行UK Biobank）的性染色体微阵列数据展开挖掘，鉴定出2,769例性染色体三体(SCTs)携带者，包括1,319例47,XXY（克兰费尔特综合征）、1,108例47,XYY和342例47,XXX。令人惊讶的是，这些"基因型确诊但表型隐匿"的个体中，高达98.6%的47,XYY和93.6%的47,XXX患者从未获得临床诊断。

通过跨队列全表型关联研究(PheWAS)，研究者发现三大SCT亚型共享惊人的疾病谱：慢性静脉功能不全的患病风险激增4.6-5.6倍，静脉血栓栓塞风险攀升4.1-8.1倍，青光眼风险也普遍增加2.3-2.5倍。这些跨越血管、眼科等系统的共病模式强烈暗示，位于X/Y染色体假常染色体区域(PAR)的同源基因（如SHOX基因家族）可能通过剂量效应驱动SCT的核心病理过程。

该研究首次通过大数据揭示：即便没有典型临床表现，额外的性染色体仍像"沉默的定时炸弹"，显著提升多系统疾病风险。这一发现将彻底改变对SCT的认知范式——从聚焦47,XXY的性腺功能减退，转向关注所有SCT亚型共有的全身性并发症。更妙的是，三大SCT高度重叠的表型特征为PAR区域基因的机制研究提供了精准的"基因剂量-表型"关联线索。