综述：NLRP3炎症小体在PANoptosis和疾病中的多样化功能

这篇综述系统阐述了NLRP3炎症小体（NLRP3 inflammasome）通过经典/非经典/替代途径激活的分子机制，及其在PANoptosis（一种整合细胞焦亡pyroptosis、凋亡apoptosis和坏死性凋亡necroptosis的新型细胞死亡模式）中的核心作用。文章重点探讨了NLRP3作为PANoptosome复合体的关键组分，在自身免疫病（如SLE、RA）、代谢紊乱（肥胖、T2DM）、神经退行性疾病（AD、PD）和肿瘤中的双重调控机制，并综述了MCC950、DFV890等靶向抑制剂的最新临床进展，为相关疾病的治疗策略提供了新视角。

　　

NLRP3炎症小体激活机制

作为先天免疫系统的核心传感器，NLRP3通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）启动炎症反应。其激活存在三种模式：

1. 1.

   经典途径：需先经NF-κB信号通路启动（priming）上调NLRP3表达，再通过K⁺/Cl^-外流、线粒体活性氧（mtROS）产生等信号触发炎症小体组装。

2. 2.

   非经典途径：由革兰阴性菌释放的脂多糖（LPS）直接激活caspase-4/5/11，切割gasdermin D（GSDMD）诱导细胞膜穿孔。

3. 3.

   替代途径：LPS通过TLR4-TRIF-FADD-caspase-8轴单步骤激活，无需ASC斑点形成。

NLRP3在人类疾病中的双刃剑作用

自身免疫疾病：系统性红斑狼疮（SLE）患者NLRP3功能获得性突变导致IL-1β过度分泌，促进B细胞异常活化；类风湿关节炎（RA）中NLRP3驱动滑膜炎症性T细胞分化。

代谢紊乱：肥胖患者脂肪组织NLRP3过度激活引发胰岛素抵抗（IR），而动脉粥样硬化斑块中胆固醇晶体通过NLRP3-IL-1β轴加速单核细胞浸润。

神经退行性疾病：阿尔茨海默病（AD）的β淀粉样蛋白通过NLRP3-caspase-1通路促进tau蛋白病理；帕金森病（PD）中α-突触核蛋白激活小胶质细胞NLRP3，加剧多巴胺神经元死亡。

PANoptosis中的枢纽角色

NLRP3是多种PANoptosome复合体的核心组件：

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  ZBP1-PANoptosome：感知病毒RNA后招募NLRP3、RIPK3等，同步激活caspase-1（焦亡）、caspase-3/7（凋亡）和MLKL（坏死性凋亡）。

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  RIPK1-PANoptosome：在TAK1抑制状态下组装，介导感染或炎症时的交叉死亡。

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  NLRC5-PANoptosome：最新发现的细菌感应复合体，与NLRP3协同驱动组织损伤。

靶向治疗前景

临床在研抑制剂通过不同策略干预NLRP3：

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  MCC950：结合NACHT结构域Walker位点阻断ATP酶活性，但因肝毒性终止临床试验。

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  第二代药物：ZYIL1（已完成CAPS II期试验）和DFV890（针对膝骨关节炎）通过结构优化提升安全性。

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  天然化合物：甘草中的glabridin通过抑制NLRP3泛素化减轻纤维化。

未来需解决激活机制细节（如NLRP3与PANoptosome精确互作）和抑制剂毒性问题，为炎症相关疾病提供精准治疗策略。