肿瘤细胞-脂肪细胞间隙连接激活脂解作用促进乳腺癌发生发展的分子机制研究

本研究揭示了乳腺癌细胞通过间隙连接蛋白Cx31（GJB3）与邻近脂肪细胞形成功能性间隙连接，直接传递cAMP激活脂解作用，为三阴性乳腺癌（TNBC）提供代谢燃料的创新机制。研究人员通过多组学分析、患者源性异种移植模型和基因编辑技术，证实靶向Cx31可显著抑制肿瘤生长，为肥胖相关乳腺癌治疗提供了新靶点。该成果发表于《Nature Communications》。

　　

乳腺癌作为女性高发恶性肿瘤，其发生发展与周围微环境的相互作用密切相关。近年来研究发现，三阴性乳腺癌（TNBC）——一种缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达的侵袭性亚型，特别依赖脂肪酸氧化（FAO）获取能量。流行病学数据显示，肥胖女性患TNBC的风险显著增加，暗示脂肪组织可能通过某种机制促进肿瘤进展。然而，肿瘤细胞如何"窃取"脂肪细胞的能量储备？这个关键科学问题尚未得到充分解答。

为揭示这一机制，来自加州大学旧金山分校的Andrei Goga团队在《Nature Communications》发表重要研究成果。研究人员创新性地发现：乳腺癌细胞通过间隙连接蛋白Connexin 31（Cx31/GJB3）与脂肪细胞建立直接物理连接，形成代谢"盗窃通道"。这种跨细胞连接能将肿瘤内的cAMP分子直接输送到脂肪细胞，激活其脂解作用，释放的游离脂肪酸又被肿瘤细胞摄取利用，形成恶性循环。这一发现不仅解释了TNBC的代谢依赖性，更为肥胖相关乳腺癌治疗提供了新靶点。

研究团队运用多学科技术手段：通过三组分乳腺成像（3CB）分析46例患者肿瘤邻近组织的脂质含量变化；采用激光捕获显微切割（LCM）结合质谱技术检测HNF4α等脂解标志物的空间分布；建立患者源性异种移植（PDX）模型和基因编辑的TNBC细胞系；开发原代脂肪细胞-肿瘤细胞共培养系统结合组织透明化技术，实现三维可视化观察。

研究结果

Diminished lipid content in breast tumor-adjacent adipocytes

通过3CB成像技术分析46例乳腺癌患者发现，距离肿瘤0-2mm（R1）区域的脂肪细胞比4-6mm（R3）区域的脂质含量显著降低（p<0.0001），且细胞体积缩小23%。这种"脂质耗尽"现象在TNBC和高级别肿瘤中更为明显，提示存在近距离依赖的脂解激活机制。

Lipolysis and lipolytic signaling are activated in NAT

单细胞RNA测序显示，肿瘤周围4cm范围内的脂肪组织均呈现cAMP依赖性脂解信号通路上调。蛋白质组学分析发现，肝细胞核因子4α（HNF4α）——脂解关键调控因子，在肿瘤邻近脂肪组织中的表达量比正常组织高8.7倍（p<0.0001）。

TNBC tumors feature elevated connexin 31 (GJB3)

TCGA数据库分析揭示，在771例乳腺癌中，TNBC显著高表达GJB家族间隙连接蛋白，其中Cx31（GJB3）在TNBC细胞的表达量比受体阳性乳腺癌高4.3倍（p=0.0021）。小鼠移植瘤模型证实，MYC高表达的TNBC细胞依赖Cx31维持生长。

TNBC cells form functional GJB3 gap junctions with adipocytes

创新性共培养实验显示，Calcein染料和荧光标记cAMP能通过Cx31介导的间隙连接从肿瘤细胞转移到脂肪细胞。当使用CRISPR-Cas9将Cx31表达降低2/3时，这种跨细胞转移效率下降67%（p<0.001）。

Cx31 depletion impacts TNBC-adipocyte cell contact

组织透明化三维成像首次捕捉到Cx31在肿瘤-脂肪细胞界面形成的纳米级连接结构。在Cx31敲除的HCC1143细胞移植模型中，邻近脂肪细胞的磷酸化激素敏感性脂肪酶（pHSL S563）水平降低41%，且细胞体积增大28%（p=0.013）。

讨论与意义

该研究突破性地揭示了肿瘤-脂肪细胞代谢偶联的物理基础：Cx31构成的间隙连接作为"分子导管"，使肿瘤细胞能主动调控周围脂肪组织的脂解活动。这种机制解释了为何TNBC（尤其是MYC高表达亚型）在肥胖患者中更具侵袭性——丰富的脂肪储备通过Cx31通道持续"喂养"肿瘤。

临床转化方面，研究团队发现β3受体激动剂CL316243能逆转Cx31敲除导致的肿瘤生长抑制，警示临床使用促脂解药物可能加速TNBC进展。相反，靶向Cx31的小分子抑制剂或可切断这条代谢供应线，与现有FAO抑制剂产生协同效应。

这项研究将间隙连接的功能范畴从传统电信号传导扩展到代谢调控领域，为理解肿瘤微环境互作提供了新范式。未来研究可探索Cx31在其他肥胖相关癌症（如卵巢癌、胃癌）中的作用，以及其在肿瘤转移定植脂肪组织过程中的潜在功能。