TrimNN：基于图神经网络的细胞群落拓扑模式解析揭示复杂组织中多细胞空间组织的生物学意义

本研究针对空间组学数据中细胞间拓扑互作模式解析的难题，开发了基于三角化细胞群落图神经网络(TrimNN)的创新算法。通过半分治策略识别保守的细胞群落(CC)基序，在结直肠癌和阿尔茨海默病案例中揭示了与生存率和病理特征显著相关的空间细胞组织规律，为理解组织功能与疾病机制提供了可解释的生物标志物。

　　

在生命科学领域，解析组织中细胞的空间排列规律一直是理解器官功能和疾病机制的关键。传统空间组学分析方法主要采用自上而下的聚类策略，但存在对动态细胞状态敏感、难以解释细胞间几何互作、易受批次效应干扰等局限。针对这些问题，由Yang Yu、Shuang Wang等学者在《Nature Communications》发表的研究，开发了名为TrimNN的创新性分析框架，通过自下而上的策略揭示细胞群落(CC)中保守的拓扑基序。

这项研究的关键技术包括：1)基于Delaunay三角化构建细胞空间关系网络；2)开发融合位置编码(PE)的图同构网络(GIN)架构实现亚图匹配；3)采用贪心策略进行模式生长以识别跨尺度CC基序；4)整合来自CODEX、STARmap PLUS和MIBI-TOF等多平台的空间组学数据，包含结直肠癌患者队列(17例CLR和18例DII)和阿尔茨海默病小鼠模型(8月龄和13月龄)。

研究结果部分主要包含以下发现：

"TrimNN量化多细胞组织的可扩展CC基序"

通过模拟实验验证了TrimNN在细胞丢失、坐标偏移和类型误标注等噪声下的稳健性。与VF2、NSIC等方法相比，在合成数据中显示出20-60倍的RMSE提升，且运行时间呈线性增长，可高效识别12节点的大规模基序。

"TrimNN准确识别结直肠癌患者生存相关的CC基序"

在35例晚期CRC患者的CODEX数据中，size-4基序"CD68⁺CD163⁺巨噬细胞(A)-A-平滑肌(B)-B"在DII组出现频率是CLR组的3.05倍(p<0.05)，其富集与患者生存率显著相关(Cox PH p=0.016)。LR模型使用29个基序特征实现ROC-AUC=0.81，优于CytoCommunity的0.71。

"TrimNN揭示阿尔茨海默病的空间细胞互作特征"

在STARmap PLUS小鼠脑数据中，发现皮质兴奋性神经元("CCC")与小胶质细胞("MMM")基序的差异分布。后者与β淀粉样蛋白共定位概率显著增高(p<0.001)，其差异表达基因(DEGs)富集于突触调控(q=1.68E-107)和神经炎症通路，包含GWAS鉴定的AD相关基因Trem2和Clu。

"TrimNN识别结肠癌中细胞类型特异性空间倾向"

MIBI-TOF数据分析发现两类基序：1)移位互作基序(如"CD4 T-上皮-其他免疫细胞")在癌组织中比例升高2.7倍(p=2.58e-12)；2)稳态互作基序(如"CD4 T-内皮-上皮")保持稳定但显示PD1上调，提示免疫检查点激活。

研究结论指出，TrimNN突破了传统聚类方法的三大局限：1)通过可计数的拓扑基序替代模糊聚类；2)提供从细胞互作到表型的可解释通路；3)增强跨样本泛化能力。该框架将细胞组织分析与蛋白研究中功能域(Pfam)和基序(PROSITE)的关系类比，为理解肿瘤免疫微环境、神经退行性病变等复杂疾病机制提供了新视角。在讨论部分，作者建议未来研究应关注功能组织单元(FTU)与CC基序的关联，并开发适用于多尺度基序的系统评价指标。

这项工作的创新性体现在：数学上首次将NP完全的子图匹配问题转化为可学习的三角化图分类任务；生物学上首次证实size-4基序的临床预后价值，并揭示了β淀粉样蛋白沉积与特定细胞拓扑模式的共定位规律。研究公开的源代码和跨平台验证策略，为空间生物学研究提供了重要方法学工具。