5-HT1B受体介导的血清素和裸盖菇素通过屏状核抑制皮层信号传导的机制研究

研究人员针对神经调节系统如何通过屏状核（claustrum）调控皮层网络状态这一关键问题，通过电生理学和行为学实验，揭示了血清素（5-HT）和致幻剂裸盖菇素（psilocybin）通过激活前扣带回皮层（ACC）突触前5-HT1B受体，显著抑制屏状核向顶叶联合皮层（PtA）的信号传递。该研究首次阐明了5-HT1B受体在调节皮层-屏状核-皮层环路中的核心作用，为理解致幻药物的神经机制及认知控制障碍的病理基础提供了新视角。

　　

研究背景与意义

大脑如何通过神经调质系统动态调控认知网络，是神经科学的核心问题之一。屏状核（claustrum）作为皮层网络的“协调器”，通过广泛的皮层双向连接参与睡眠、觉醒等状态调控，但其神经调制机制尚不明确。近年研究发现，致幻剂裸盖菇素（psilocybin）可显著改变人类屏状核的功能连接，但分子靶点未知。同时，屏状核富含血清素（5-HT）纤维和受体表达，提示5-HT系统可能通过屏状核调控皮层信号传递。

关键技术与方法

研究采用光遗传学结合荧光标记技术，特异性标记小鼠前扣带回皮层（ACC）-屏状核-PtA环路；通过全细胞膜片钳记录分析突触传递特性；使用药理学工具调控5-HT受体亚型；通过头抽搐行为实验验证裸盖菇素的中枢活性。实验样本为C57BL/6小鼠，通过立体定位注射病毒构建特定环路标记模型。

研究结果

1. 5-HT诱导ACC-屏状核突触的抑制

光遗传激活ACC输入时，5-HT（10 μM）使屏状核神经元光诱发突触后电流（oEPSC）振幅降低35%（p=0.006），配对脉冲比（PPR）增加，表明突触前释放概率下降。该效应在TTX/4-AP阻断动作电位后仍存在，证实为直接突触抑制。

2. 5-HT_1B受体的特异性作用

选择性激动剂CP-93129（10 μM）复现5-HT的抑制效应（p<0.001），而5-HT_1D激动剂PNU-142633无作用。拮抗剂SB-216641可阻断该效应（p=0.018），同步记录的自发EPSC（sEPSC）事件间隔延长进一步证实突触前机制。

3. 对PtA投射神经元的环路级抑制

在ACC-PtA环路特异性标记模型中，5-HT或CP-93129处理使PtA投射神经元的动作电位发放数（APs/LP）降低40%（p=0.048），电压响应面积（AUC）减少，且不影响细胞固有兴奋性。

4. 裸盖菇素的持久抑制效应

腹腔注射裸盖菇素（1 mg/kg）后30分钟，PtA投射神经元的AUC降低32%（p=0.016），该效应可被5-HT_1B/D拮抗剂GR-127935阻断（p=0.018）。24小时后抑制作用仍持续（p=0.041），提示长时程调控。

结论与意义

该研究首次揭示5-HT通过激活ACC突触前5-HT_1B受体抑制屏状核-PtA环路，而裸盖菇素通过相同机制产生持久抑制。这一发现为理解以下问题提供新视角：

1. 1.

   神经调制机制：5-HT_1B受体作为屏状核“增益控制器”，可能动态调节皮层信息过滤；

2. 2.

   致幻药物作用：裸盖菇素对屏状核的直接靶向作用或解释其致幻效应；

3. 3.

   疾病模型：屏状核功能异常与慢性疼痛、精神疾病相关，5-HT_1B或成为干预靶点。

研究发表于《Nature Communications》，为皮层网络调控提供了突触水平的机制解释，并为开发靶向屏状环路的神经精神疾病干预策略奠定基础。