基于时序多组学数据的基因表达动力学建模：chronODE框架揭示脑发育调控新机制

本研究针对基因表达和表观遗传调控的动力学特征，开发了chronODE计算框架，通过常微分方程和机器学习整合时序多组学数据。研究人员发现小鼠脑发育过程中87%的基因遵循简单逻辑动力学，揭示了增强子/沉默子协同调控对脑特异性功能的关键作用，并构建双向循环神经网络成功预测染色质变化对基因表达的累积效应。该研究为理解发育和疾病的动态调控机制提供了新范式。

　　

在生命科学领域，理解基因表达的时空动态调控一直是重大挑战。传统基因组研究多聚焦静态时刻的分子快照，而发育和疾病进程本质上是动态连续的过程。小鼠脑发育作为神经生物学经典模型，其基因表达和表观遗传变化的精确时序控制对神经发生至关重要，但现有方法难以系统解析这些动态过程的调控规律。

为突破这一瓶颈，Beatrice Borsari、Mor Frank等团队在《Nature Communications》发表研究，开发了创新性计算框架chronODE。该研究整合普通微分方程(ODE)和双向循环神经网络(biRNN)，首次实现了对多组学时序数据的协同建模，揭示了脑发育中基因表达动力学的普适规律和调控机制。

研究主要采用三大关键技术：1) 基于逻辑斯蒂ODE的动力学建模，分析ENCODE计划的小鼠脑发育时序RNA-seq、ATAC-seq和DNase-seq数据；2) 单细胞转录组分析，整合Qiu等发布的胚胎发育scRNA-seq图谱；3) 构建双向循环神经网络(biRNN)，预测染色质可及性变化对基因表达的时空影响。

chronODE框架建模时序基因组信号

研究团队提出用逻辑斯蒂函数建模基因组信号的合作性和饱和性特征。通过简化ODE形式，用增长率常数k和饱和水平b两个参数，将基因分为加速器、转换器和减速器三类。分析显示87%的基因符合单调逻辑动力学，且高k与高b不可兼得，反映基因表达存在生化限制。

细胞类型出现时序塑造表达动力学

单细胞分析揭示早期出现的细胞类型(如神经前体细胞)中基因多呈减速模式，而晚期细胞(如无长突细胞前体)基因更多表现为转换模式。特别发现必需基因具有更快激活动力学(k值更高)，在E8-E9阶段细胞中接近饱和水平的比例显著高于非必需基因。

多模式调控元件驱动脑特异性功能

通过将28万个cCREs与基因关联，发现50%基因受增强子和沉默子共同调控(多模式基因)。这些基因更多定位远端调控元件(>2kb)，表达变化幅度显著大于单模式基因，并富集于突触传递等神经特异性功能。线性模型证实cCREs数量和调控模式多样性共同决定基因动态性。

biRNN预测染色质-基因表达关系

构建的双向循环神经网络模型在测试集实现r>0.85的预测精度。SHAP分析显示近端cCREs主导基因表达方向，而远端元件更多影响动力学模式。模型成功捕捉多模式调控中增强子/沉默子的拮抗效应，为解析复杂调控逻辑提供新工具。

这项研究建立了首个整合ODE与深度学习的多组学动力学分析框架，揭示脑发育中基因表达受物理化学约束形成L型k-b分布的重要规律。发现细胞类型特异性、基因必需性和多模式调控共同塑造表达动力学的分子机制，为发育异常和神经疾病研究提供新视角。chronODE框架的普适性使其可扩展至药物动力学等领域，推动动态组学时代的精准调控研究。