多族群荟萃分析揭示瘢痕疙瘩新易感位点：整合素信号通路与性别激素调控的跨种群遗传机制

本研究通过多族群GWAS荟萃分析（7837例瘢痕疙瘩患者与1,593,009例对照），发现26个显著关联位点（含12个可重复位点），首次揭示非洲人群遗传度高达34%（欧洲6%，东亚21%）。通过S-PrediXcan鉴定出27个基因-组织对（9个位于皮肤/成纤维细胞），阐明整合素信号通路与TGFβ、TP53等癌症/纤维化相关调控因子的核心作用，为理解瘢痕疙瘩的种族差异提供分子基础。

　　

瘢痕疙瘩（Keloid）这种超出伤口边界生长的异常瘢痕，不仅是美容问题，更会导致疼痛和功能障碍。有趣的是，深色皮肤人群的发病率显著高于欧洲人群——非裔美国人患病风险是白种人的20倍，这种现象背后隐藏着怎样的遗传密码？尽管过去研究发现了6个相关位点，但样本主要来自欧洲和东亚，对高发人群的遗传探索仍属空白。

这项发表在《Nature Communications》的研究打破了传统局限。团队整合了7个生物样本库资源，包括美国退伍军人百万计划（MVP）和英国生物银行等，构建了迄今最大的多族群分析队列（7837例病例，159万对照）。通过创新的跨种群遗传分析策略，不仅揭示了瘢痕疙瘩在非洲、东亚和欧洲人群中的遗传度差异（34% vs 21% vs 6%），更发现了20个全新易感位点，将已知风险位点数量扩充近5倍。

研究采用三大关键技术：1）基于电子健康记录（EHR）的表型定义，整合ICD-9/10编码实现大规模病例识别；2）多阶段meta分析策略，先分族群（欧洲、非洲、东亚）后整合；3）S-PrediXcan基因表达预测与coloc共定位分析，结合GTEx v8数据库解析功能机制。

主要结果

GWAS多族群荟萃分析结果

在26个全基因组显著位点中，染色体1q42.12的LINC01705区域展现出最强信号（rs10863683，p=1.28×10^-29）。该位点在非裔群体中效应值最高（OR=1.41），且通过GPGE分析发现其成纤维细胞表达降低与疾病风险相关。值得注意的是，东亚人群该区域存在独立位点rs11293015（r²=0.046），揭示了种群特异性遗传架构。

祖先特异性分析

非洲人群特有的rs34647667（ITGA11附近）具有显著的人群频率梯度（gnomAD中非裔MAF=0.35 vs 东亚0.04），其CADD评分达21.5分，提示可能影响胶原受体功能。而欧洲人群主导的PHLDA3位点（rs35383942，CADD=24.3）则与肿瘤抑制基因相关，在皮肤组织中表达升高使风险增加2.39倍。

功能机制解析

通过整合GPGE和通路分析，发现9个基因-组织对在皮肤/成纤维细胞中具有调控作用：

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  NEDD4（p=5.90×10^-11）通过泛素化调控TGFβ信号

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  ITGA11参与胶原基质重构

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  PHLDA3可能通过BMP2通路影响纤维化进程

讨论与意义

该研究首次系统揭示了瘢痕疙瘩的跨种群遗传差异：非洲人群的高遗传度（34%）与疾病负担相符，而ITGA11等位基因的频率梯度暗示了自然选择可能的作用。发现的整合素信号通路与已知的TGFβ、TP53调控网络交叉，为理解瘢痕疙瘩与子宫肌瘤、Dupuytren病等纤维化疾病的共病机制提供线索。

特别值得关注的是，通过All of Us队列在拉丁裔人群中验证了6个位点，为后续转化研究开辟了新方向。研究者建议未来应重点探索：1）LINC01705在胶原沉积中的非编码调控机制；2）性激素受体ESR1对性别差异的影响；3）地塞米松（当前一线治疗）与遗传风险的交互作用。这些发现不仅推进了对病理性瘢痕的认识，更为开发种族特异性的精准治疗方案奠定了分子基础。