COX18基因双等位变异导致以周围神经病变为主要表现的线粒体疾病

研究人员发现COX18基因双等位变异是导致常染色体隐性轴索性腓骨肌萎缩症(CMT2)的新病因。通过外显子测序和功能研究，证实COX18作为线粒体复合体IV(CIV)组装因子，其缺陷会导致MTCO2亚基跨膜转运异常，进而引起CIV功能障碍和轴突退化。该研究扩展了线粒体呼吸链缺陷与周围神经病变的关联认知，为CMT的分子诊断提供了新靶点。

　　

线粒体功能障碍与周围神经系统疾病的关系一直是神经科学领域的研究热点。虽然已知线粒体动力学异常（如MFN2、GDAP1等基因突变）是腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease, CMT)的常见病因，但呼吸链复合体原发性缺陷导致的周围神经病变却较为罕见且机制不明。近年来，随着高通量测序技术的发展，NDUFS6、COA7、SURF1等线粒体呼吸链相关基因陆续被报道与CMT相关，暗示线粒体能量代谢障碍可能在周围神经病变中扮演重要角色。

这项发表在《Brain》的研究首次将COX18基因缺陷与以周围神经病变为主要表现的线粒体疾病联系起来。COX18编码线粒体复合体IV(Cytochrome c oxidase, CIV)的组装因子，负责将MTCO2亚基的C端跨膜转运至线粒体内膜间隙(IMS)。研究人员通过对三个无亲缘关系家系的遗传学分析和功能验证，揭示了COX18缺陷通过破坏CIV组装导致轴突退行的分子机制。

研究采用外显子测序结合纯合子定位分析发现COX18双等位变异，包括剪接变异c.435-6A>G和三个错义变异(p.Leu72Arg、p.Ala110Pro、p.Arg297Pro)。来自362例CMT患者队列的筛查和外部数据库查询确认了这些变异的致病性。功能研究使用患者来源的EBV转化淋巴母细胞系，通过靶向长读长cDNA测序、蛋白质酶K保护实验、免疫印迹和线粒体膜电位检测等技术；同时建立果蝇(Drosophila melanogaster)COX18同源基因(dCOX18)敲低模型进行体内验证。

COX18变异导致选择性CIV缺陷

剪接变异c.435-6A>G引发外显子2跳跃，产生稳定的缺陷型COX18蛋白。该突变体虽能正常表达，但MTCO2转运功能受损，导致CIV核心亚基MTCO1表达下降和酶活性降低。蛋白质酶K保护实验显示患者线粒体中MTCO2未被正常降解，证实其跨膜转运障碍。

神经特异性表型验证

dCOX18^MI03165杂合果蝇表现出与CMT相似的表型：30天龄时感觉神经元轴突出现明显断裂，负趋地性运动能力下降，与已知CMT基因YARS1-E196K模型表型相当。这提示周围神经元对COX18缺陷具有特殊易感性。

临床异质性特征

8例患者均表现为进行性感觉运动轴突神经病，但伴随症状差异显著：家系1患者出现颈肌张力障碍，家系3患者表现为痉挛性步态和感觉性共济失调。发病年龄从9岁到46岁不等，反映COX18缺陷表型谱的广泛性。神经电生理显示所有患者腓肠神经感觉动作电位(SNAP)消失，符合轴突损伤特征。

该研究确立了COX18作为CMT2的新致病基因，拓展了线粒体呼吸链缺陷导致周围神经病变的基因清单。特别值得注意的是，与先前报道的致死性COX18缺陷病例不同，本研究发现的变异可能属于亚等位基因型(hypomorphic)，部分保留蛋白功能，因而表现为相对温和的神经表型。这一发现对理解线粒体疾病临床异质性具有重要启示：呼吸链复合体组装因子的残余功能水平可能决定疾病严重程度和组织特异性。

从转化医学角度看，研究强调了对非综合征型周围神经病患者进行线粒体基因筛查的必要性。常规血清乳酸检测和神经影像学在这类患者中可能表现正常，而基因检测能提供明确诊断。此外，研究建立的果蝇模型为筛选潜在治疗靶点提供了平台，未来或可通过调节线粒体蛋白质稳态来缓解神经退行性病变。