综述：组蛋白赖氨酸l-乳酸化修饰的生物化学与调控机制

（编辑推荐）本综述系统阐释了组蛋白赖氨酸l-乳酸化（Lys l-lactylation）这一新型代谢相关短链酰化修饰的分子特征，重点解析了其与转录调控的关联性，揭示了l-乳酸辅酶A（l-lactyl-CoA）合成酶在修饰特异性中的核心作用，为癌症等疾病的表观遗传治疗提供新视角。

　　

组蛋白l-乳酸化的分子特征

作为近年来发现的表观遗传新修饰，组蛋白赖氨酸l-乳酸化（Lys l-lactylation）展现出独特的短链酰化特性。与传统的乙酰化修饰不同，其乳酸基团携带的羟基赋予特殊的空间构象，这种立体化学特性使其与d-乳酸化异构体（d-lactylation）在分子识别上存在显著差异。冷冻电镜结构分析显示，l-乳酸化通过形成氢键网络改变染色质紧缩状态，而d-异构体则因空间位阻效应难以被阅读器蛋白识别。

动态修饰调控体系

l-乳酸化修饰水平受"写入-擦除"酶系精密调控：

1. 1.

   写入酶：ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）和乳酸脱氢酶（LDH）共同催化生成l-乳酸辅酶A（l-lactyl-CoA），该代谢物浓度直接决定修饰丰度

2. 2.

   擦除酶：Ⅲa类组蛋白去乙酰化酶（HDACs）展现出去乳酸化活性，其中SIRT2表现出最强的底物偏好性

3. 3.

   新型调控路径：在低氧条件下发现的l-乳酸辅酶A非依赖途径，可能涉及乳酸直接转移机制

核内代谢微环境调控

单细胞代谢组学揭示，细胞核内存在动态的l-乳酸辅酶A池，其浓度波动与基因启动子区乳酸化修饰呈正相关。值得注意的是，乳酸脱氢酶亚型LDHA的核转位现象，使得糖酵解通量与组蛋白修饰建立直接关联。这种代谢-表观遗传偶联机制，在肿瘤微环境酸化条件下表现尤为显著。

生理病理学意义

在巨噬细胞M1极化过程中，l-乳酸化修饰富集于炎症相关基因启动子区，通过阻断NF-κB募集抑制过度炎症反应。相反，在胶质母细胞瘤中，异常的乳酸化修饰激活Warburg效应相关基因，促进有氧糖酵解（aerobic glycolysis）。针对乳腺癌PDX模型的研究显示，靶向HDAC3的抑制剂可特异性降低肿瘤干细胞标志物区域的乳酸化水平。

未来研究方向

领域内亟待解决三大问题：

1. 1.

   乳酸化阅读器蛋白的鉴定与结构解析

2. 2.

   代谢酶亚细胞定位的精确调控机制

3. 3.

   乳酸化与其他酰化修饰的crosstalk关系

   最新开发的乳酸化特异性抗体（anti-l-lactyl-lysine）和质谱定量技术，为这些研究提供了关键工具。