性别差异在轴型脊柱关节炎治疗反应中的关键发现：非放射学型患者女性疗效显著低于男性

本研究针对轴型脊柱关节炎(axSpA)患者中存在的性别差异问题，通过多国前瞻性观察研究(PROOF)发现：在非放射学型(nr-axSpA)患者中，女性达到低疾病活动度(LDA)和疾病静止状态(ID)的概率显著低于男性(ASDAS-LDA:27.1% vs 46.0%；ID:9.6% vs 21.7%)，而放射学型(r-axSpA)患者无此差异。该发现提示临床需谨慎评估nr-axSpA女性患者的疼痛机制，对TNFi治疗反应不佳者应考虑非炎症性因素。

　　

轴型脊柱关节炎(axial spondyloarthritis, axSpA)是一种以中轴骨骼炎症为主要特征的慢性疾病，包含放射学型(r-axSpA，即传统强直性脊柱炎)和非放射学型(nr-axSpA)两种亚型。虽然既往研究已注意到该疾病存在明显的性别差异——男性更易出现结构性损伤，女性则更多表现为高疾病活动度和更长的诊断延迟，但关于不同性别对治疗反应的差异仍缺乏系统性证据。更关键的是，临床实践中常观察到女性患者对肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)的反应不如男性理想，这种现象是否与疾病亚型相关？其背后的生物学机制又是什么？这些问题直接关系到临床治疗策略的精准制定。

为解答这些问题，由德国柏林夏里特医学院Denis Poddubnyy教授领衔的国际研究团队，在《Rheumatology》发表了基于PROOF研究的大规模分析。这项覆盖29个国家、1385例新诊断axSpA患者的观察性研究，通过中央读片严格区分nr-axSpA(34%)和r-axSpA(66%)患者，采用轴向脊柱关节炎疾病活动度评分(ASDAS)和巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)等标准化评估工具，系统比较了不同性别患者在1年随访期内达到低疾病活动度(LDA, ASDAS<2.1)和疾病静止状态(ID, ASDAS<1.3)的概率差异。

研究方法上，研究团队依托多中心观察性队列，采用中央盲法读片确认骶髂关节放射学改变（依据改良纽约标准），通过逻辑回归模型分析性别与治疗结局的关联，并校正TNFi使用、症状持续时间、HLA-B27状态等混杂因素。所有影像资料均经过本地和中央读片双重验证，对分歧病例采用第三方仲裁机制，确保疾病分类的客观性。

患者特征与治疗差异

基线数据显示显著的性别失衡：nr-axSpA组男女比例接近(47% vs 53%)，而r-axSpA组男性占71%。男性患者普遍更年轻、HLA-B27阳性率更高（nr-axSpA:63.8% vs 50.7%；r-axSpA:75.9% vs 55.8%）、CRP水平更高，但女性BASDAI评分显著更高（nr-axSpA:5.0 vs 4.4；r-axSpA:4.7 vs 4.2），提示女性症状负担更重。值得注意的是，男性在基线时TNFi使用率已显著高于女性（nr-axSpA:15% vs 9%；r-axSpA:20% vs 13%），这种差异在r-axSpA组持续至1年随访（34.9% vs 28.1%）。

核心研究发现

在nr-axSpA患者中，男性达到LDA和ID的比例分别是女性的1.7倍和2.3倍（LDA:46.0% vs 27.1%, P=0.0002；ID:21.7% vs 9.6%, P=0.0013）。多变量分析显示，女性性别与较低的治疗反应率独立相关（LDA:OR=2.23, 95%CI 1.45-3.42；ID:OR=2.40, 1.39-4.12）。这种差异在TNFi使用者中更为突出——nr-axSpA女性达到ID的几率仅为男性的1/5（OR=5.59, 1.42-22.0）。相比之下，r-axSpA患者中未观察到显著性别差异（ID:16.7% vs 14.6%, P>0.05）。

机制探讨

研究提出三种可能的解释：(1)女性nr-axSpA可能存在更高比例的非炎症性疼痛（如纤维肌痛基线发生率女性4.0% vs 男性0.4%），特别是骶髂关节机械性病变（如妊娠相关骨炎）可能被误判为炎症性骨髓水肿；(2)女性HLA-B27阳性率低，为满足分类标准更依赖MRI结果，而普通人群研究显示非特异性骨髓水肿在女性更常见；(3)中枢敏化可能放大疼痛感知，影响患者报告结局。这些因素共同导致nr-axSpA女性对TNFi反应不佳。

这项研究的重要价值在于首次通过中央读片确认的大样本数据，揭示了axSpA治疗反应的性别差异具有亚型特异性。其临床意义体现在三个方面：首先，强调对nr-axSpA女性患者需加强鉴别诊断，特别是对TNFi反应不佳者应重新评估是否存在机械性骶髂关节病变；其次，提示未来临床试验设计需考虑性别分层分析；最后，为理解疼痛机制与治疗反应的复杂关系提供了新视角。正如作者所述："这些数据强调需要谨慎评估axSpA患者的诊断准确性，特别是那些骶髂关节无明显结构损伤且对抗炎治疗反应不足的患者。"该发现将直接影响临床实践，推动更精准的个体化治疗决策。