机器学习破解肿瘤微环境密码：基于人源肿瘤类器官模型预测化疗耐药性的创新研究

本研究针对高级别浆液性输卵管卵巢癌(HGSC)的肿瘤微环境(TME)异质性导致化疗耐药难题，通过构建23种细胞组成的3D肿瘤类器官模型，结合随机森林机器学习算法，首次系统揭示了TME细胞组成对卡铂/紫杉醇等五种药物敏感性的预测规律，发现富含髓系细胞的肿瘤类器官耐药性最强，为个性化治疗提供了新型预测工具。

　　

在妇科恶性肿瘤中，高级别浆液性输卵管卵巢癌(HGSC)因其显著的肿瘤间和肿瘤内异质性成为临床治疗难点。尽管以卡铂和紫杉醇为主的标准化疗方案初期有效，但超过80%患者最终产生耐药导致复发。这种耐药性被普遍认为与肿瘤微环境(TME)中复杂的细胞组成相关——包括间充质干细胞(MSC)、内皮细胞、巨噬细胞等非肿瘤细胞，它们通过旁分泌信号和物理屏障保护肿瘤细胞。然而，TME中特定细胞亚群如何动态调控化疗敏感性的机制始终是未解之谜。

为破解这一难题，Michael E. Bregenzer团队在《npj Biomedical Innovations》发表的研究中，创新性地将高通量3D肿瘤类器官与机器学习相结合。研究人员构建了23种不同细胞组成的HGSC肿瘤类器官模型，包含OVCAR3癌细胞、间充质干细胞(MSC)、HUVEC内皮细胞和U937单核细胞，通过MTS法检测其对卡铂、紫杉醇及三种靶向药物(PACMA31、N773、SC144)的敏感性差异。运用随机森林算法分析超过20种细胞比例参数与药敏性的关联，首次建立了基于TME组成的化疗响应预测模型。

关键技术包括：(1)流式分选ALDH⁺/CD133⁺癌症干细胞(CSC)构建类器官；(2)384孔悬滴板制备多细胞3D肿瘤模型；(3)ROC曲线评估随机森林模型预测效能；(4)Gini系数量化细胞组成参数重要性。研究纳入12-40个技术重复，通过7天培养周期观察药物干预48小时后的存活率变化。

肿瘤微环境细胞组成差异导致药物反应异质性

实验数据显示，仅含癌细胞的类器官对所有药物最敏感，而含500个U937单核细胞的类器官(如composition 11)表现出最强耐药性(存活率0.961±0.012)。特别值得注意的是，含≥400个MSC的"间质型"类器官对卡铂敏感性(存活率0.703-0.792)显著高于紫杉醇(0.920-1.04)，与传统认知相反。

机器学习精准预测药敏模式

随机森林模型在预测PACMA31响应时表现最佳(AUC=0.6915)，SC144预测效果最弱(AUC=0.5883)。关键发现包括：PACMA31疗效与癌细胞/TME细胞比值呈正相关；SC144对ALDH⁺/CD133⁺CSC类器官更有效；低OVCAR3/MSC比值显著增强卡铂耐药性。

间质型类器官的特殊响应规律

7种高MSC含量的类器官中，carboplatin平均耐药排名12.7(较敏感)，而paclitaxel平均排名8.6(较耐药)，仅composition 22符合文献报道的间质亚型特征。这提示临床"间质亚型"分类可能需要更精细的细胞组成定义。

该研究通过工程化TME模型阐明：髓系细胞是化疗耐药的关键驱动因素，而MSC通过改变STAT3等通路调控药物敏感性。创新点在于将离散的细胞组成参数转化为连续预测变量，为临床分子分型提供了可量化的新维度。局限性在于尚未纳入原代TME细胞，且药物浓度梯度设计可优化。未来可扩展至患者来源类器官，推动真正个性化的HGSC治疗决策。