青春期前儿童胆固醇水平的性别差异：基于人群和家族性高胆固醇血症队列的研究

本研究针对青春期前儿童胆固醇水平性别差异这一尚未明确的问题，通过分析斯洛文尼亚全民FH筛查项目中7820名5岁儿童及1160名FH注册队列数据，发现FH阴性女孩TC和LDL-C显著高于男孩（差异0.10-0.14 mmol/L），而FH阳性儿童无此差异。该成果发表于《Atherosclerosis》，首次揭示FH致病变异可掩盖先天性别差异，为制定儿童心血管风险分层策略提供重要依据。

　　

心血管疾病的性别差异一直是医学界关注的重点。成年人和青少年中，女性激素对心血管系统的保护作用已被广泛认知，但青春期前儿童的胆固醇水平是否存在性别差异却鲜有研究。这个阶段恰好避开了性激素的干扰，是研究先天生理差异的黄金窗口。更关键的是，家族性高胆固醇血症(FH)作为最常见的遗传性代谢疾病，其患者从出生就暴露于高胆固醇环境，但FH是否会影响儿童期的性别差异模式仍属未知。

斯洛文尼亚的研究团队利用该国独特的全民FH筛查体系，开展了一项横断面研究。研究包含两个关键队列：2014年和2023年通过常规筛查获得的7820名5岁儿童数据，以及来自斯洛文尼亚高胆固醇血症注册系统的1160名经基因检测的儿童。技术方法上，研究采用标准化血脂检测（包括TC、LDL-C等），应用Friedewald公式计算LDL-C（当TG<4 mmol/L时），并通过ACMG标准进行FH相关基因（LDLR、APOB、PCSK9）的致病性判定。统计采用非参数检验和多元回归模型，使用R软件完成分析。

3.1 基线特征与性别差异

在3412名2014年队列和4182名2023年队列中，女孩TC水平始终显著高于男孩（中位数差异0.10-0.11 mmol/L）。多元回归显示，性别独立影响TC水平（β=-0.080至-0.119），且不受身高体重影响。值得注意的是，这两个队列分别覆盖了当年出生人口的16.6%和20.6%，具有极强的代表性。

3.2 高胆固醇血症注册系统结果

在FH阴性儿童中，女孩TC和LDL-C分别比男孩高0.14 mmol/L和0.13 mmol/L。而FH阳性组（n=273）则完全不存在这种差异（TC的p=0.83）。基因分层分析显示，无论是LDLR还是APOB变异携带者，均无性别差异。这种"FH效应"在调整混杂因素后依然显著，说明致病变异确实掩盖了生理差异。

讨论部分揭示了三个关键发现：首先，在普通儿童中，性别差异出现在青春期前且与体格发育无关，提示存在先天的脂质代谢调控机制。其次，FH阳性儿童缺乏这种差异，可能与LDLR功能缺陷导致胆固醇清除通路受阻有关。最后，这种差异模式与挪威研究不同，可能反映人群特异性或方法学差异。

这项研究首次系统描绘了FH状态对儿童期性别差异的调节作用。从临床角度看，虽然差异绝对值不大（约0.1 mmol/L），但在群体筛查中，采用性别特异性参考值可能提高FH阴性儿童的识别效率。而对于FH阳性儿童，统一标准仍然适用。研究结果不仅深化了对脂质代谢发育起源的理解，更为国际FH筛查指南的优化提供了实证依据。未来研究需要结合表观遗传学（如雌激素受体甲基化）和性染色体效应，进一步解析这种差异的分子基础。