综述：系统性硬化症与AHR：揭示隐藏的联系

这篇综述深入探讨了芳香烃受体（AHR）在系统性硬化症（SSc）中的双重作用，揭示了其通过调控TGF-β、Wnt/β-catenin和STAT3等通路参与纤维化、免疫失衡及环境-基因互作的机制，为靶向治疗提供了新视角。

　　

系统性硬化症与AHR：揭示隐藏的联系

1. 引言

系统性硬化症（SSc）是一种以皮肤和内脏纤维化、血管病变及免疫失调为特征的罕见自身免疫病，发病率在242-660例/百万，女性居多。其发病机制涉及遗传（如IRF、TNFAIP3基因）与环境因素（如二氧化硅、苯暴露）的交互作用，但分子机制尚未完全阐明。AHR作为环境感应转录因子，通过经典（配体-ARNT-DNA结合）和非经典（如NF-κB、STAT3互作）途径调控免疫、纤维化及屏障功能，成为SSc潜在治疗靶点。

2. AHR-环境暴露-SSc的关联

环境污染物（如二噁英、臭氧）虽非直接SSc诱因，但可能通过AHR间接影响疾病。例如：

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  二氧化硅：通过MBL-AHR/STAT3轴抑制IL-17，促进FOXP3⁺ Treg，改善肺功能；

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  臭氧：诱导角质细胞AHR核转位，调控IL-22/IL-17A平衡，加剧肺损伤；

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  饮食配体：色氨酸代谢物IPA（抗炎）与IS（促纤维化）在SSc中代谢异常。

3. AHR在纤维化中的双向调控

3.1 关键通路交叉

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  TGF-β：AHR通过降解SMAD4或抑制LTBP1削弱促纤维化信号，但SSc成纤维细胞中SMAD7反馈失效；

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  Wnt/β-catenin：AHR通过E3泛素化降解β-catenin，抑制胶原沉积；

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  PDGF：柴油颗粒通过AHR激活巨噬细胞PDGF-β分泌，促进肺纤维化。

3.2 免疫失衡

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  B细胞：AHR缺陷导致IL-10⁺ Breg减少，促炎性IL-6升高；

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  Th17/Treg：AHR配体（如FICZ）通过STAT3调控Th17分化，但SSc患者中IL-17A可能通过角质细胞间接抑制纤维化；

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  IL-10矛盾：高血清IL-10与SSc严重度相关，可能反映代偿性抗炎机制崩溃。

4. 治疗交叉点

现有药物与AHR存在潜在协同：

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  尼达尼布：与TCDD协同增强AHR活性；

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  托珠单抗：通过IL-6R阻断间接调节AHR-STAT3轴；

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  甲氨蝶呤：AHR甲基化状态影响其疗效敏感性；

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  他匹那罗夫（AHR激动剂）：上调丝聚蛋白（FLG）改善皮肤屏障。

5. 挑战与展望

AHR的细胞特异性效应（如皮肤中促修复vs.肺中抗炎）要求精准靶向治疗。未来需探索：

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  组织特异性AHR配体（如肺靶向拮抗剂）；

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  联合疗法（如AHR调节剂+JAK抑制剂）；

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  患者分层（基于AHR信号强度或配体代谢谱）。

SSc的复杂性与AHR的“环境-免疫-纤维化”枢纽地位，为突破当前治疗瓶颈提供了全新视角，但需跨学科合作以破解其时空动态调控密码。