综述：嗅觉介素4在癌症发生发展中的作用

（推荐语）本综述系统阐释了OLFM4（嗅觉介素4）作为多功能支架蛋白的双重作用：通过结合cadherin、NOD1/2等伙伴蛋白调控NF-κB、Wnt等通路，在炎症性肠病(IBD)中发挥保护作用，却在胃癌、结直肠癌中呈现促癌/抑癌的"双刃剑"特性，其作为生物标志物和靶点的潜力值得深入探索。

　　

OLFM4在癌症中的双面角色

OLFM4的结构与功能基础

嗅觉介素4(OLFM4)是一种含olfactomedin结构域的糖蛋白，其独特的五叶β-螺旋桨结构（β-propeller）通过CXC基序形成寡聚体。这种结构使其能够像"分子枢纽"一样，与GRIM-19、galectin 3等不同伙伴蛋白结合，在细胞表面和胞内穿梭调控信号。

炎症与癌变的"守门人"

在炎症性肠病患者中，OLFM4在肠上皮异常高表达，通过激活NOD2通路增强抗菌肽分泌，形成"分子盾牌"保护肠黏膜。但长期炎症刺激下，这种保护机制可能"失控"——在胃黏膜肠化生(IM)组织中，OLFM4表达暴增300倍，通过Wnt/β-catenin通路推动化生向胃癌演进。

结直肠癌中的矛盾表现

有趣的是，OLFM4在结直肠癌中展现出"时空特异性"：早期高分化腺癌中过表达并促进血管生成，而在晚期病例中却频繁缺失。动物实验揭示，Olfm4敲除会加速Apc^min/+小鼠的肠癌发生，暗示其具有阶段依赖性抑癌作用。

胃癌的"帮凶"机制

胃癌细胞中OLFM4通过"分子诱饵"策略发挥作用——其与SHH蛋白结合后，解除对cyclin B1的抑制，使肿瘤细胞获得"永生"特性。临床数据显示，90%的胃IM患者存在OLFM4过表达，这为早期干预提供了"路标"。

意外发现的致癌融合基因

在小肠腺癌中发现的OLFM4-RET融合蛋白堪称"弗兰肯斯坦式怪物"：N端保留OLFM4的 coiled-coil 域，C端携带RET酪氨酸激酶域，这种嵌合体无需配体即可持续激活MAPK通路，驱动肿瘤进展。

前列腺的天然屏障

Olfm4敲除小鼠会自发形成前列腺上皮内瘤变(PIN)，机制研究显示其通过抑制hedgehog通路的Smo蛋白，像"刹车片"一样遏制肿瘤起始。这解释了为何前列腺基底细胞中OLFM4高表达具有保护作用。

转化医学启示

针对OLFM4的"双面性"，精准干预策略正在探索：在胃癌前病变中，中药"胃萎康"通过下调OLFM4延缓IM进展；而前列腺癌中则考虑OLFM4替代疗法。其作为液态活检标志物的潜力，尤其在结直肠癌早期筛查中展现出95%的特异性，为临床应用带来希望。

未完待解的科学谜题

OLFM4在不同组织中的"角色转换"机制仍是未解之谜。最新发现的miR-4802等调控网络，以及其在肿瘤微环境中与CCNB1IP1的相互作用，为后续研究指明了方向。这种"变色龙"蛋白的复杂性，恰恰反映了癌症生物学深邃的魅力。